年中盘点这些抗癌新药获FDA突破性疗

▎药明康德内容团队报道根据各公司新闻稿及公开资料，截止6月30日，已经有至少12款抗肿瘤新药在年上半年被美国FDA授予突破性疗法认定（breakthroughtherapydesignation)，有BTK抑制剂、KRASG12C抑制剂、放射性配体疗法、FGFR抑制剂等。其中，有2款来自中国公司——诺诚健华、康方生物/正大天晴。突破性疗法认定是FDA加速药品研发和审评的重要审评程序，主要适用于治疗严重或危及生命的疾病的创新药物。获得这些资格不仅意味着FDA对这些创新药治疗潜力的认可，也意味着医药公司可以和FDA有更多的沟通交流机会，加快整个研发进程。本文中，让我们来看看，这些创新疗法有哪些？以及它们在临床试验中取得了哪些成果？1、诺诚健华：奥布替尼作用机制：BTK抑制剂适应症：套细胞淋巴瘤（MCL）6月28日，诺诚健华宣布，FDA授予其布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂奥布替尼突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤。奥布替尼是一种具有高度靶点选择性的新型口服BTK抑制剂，可与BTK不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。在中国，该药已获批上市，用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤两项适应症。根据诺诚健华在第62届美国血液学会（ASH）年会上公布的数据，奥布替尼单药治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤中国患者，总缓解率为87.9％，93.9％患者实现疾病控制。基于CT影像学方法评价，完全缓解率（CR）达到34.3％。值得一提的是，年年底，奥布替尼治疗套细胞淋巴瘤已获得FDA孤儿药资格。2、MiratiTherapeutics：adagrasib作用机制：KRASG12C抑制剂适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）6月25日，MiratiTherapeutics公司宣布，FDA已经授予其在研疗法adagrasib突破性疗法认定，用于治疗携带KRASG12C突变的经治非小细胞肺癌患者。Adagrasib（MRTX）是一款具有高度特异性的强力口服KRASG12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。该候选药具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。值得一提的是，再鼎医药已与Mirati公司达成合作，获得在大中华区开发和商业化adagrasib的独家权益。这一突破性疗法认定的授予得到注册性1/2期临床试验KRYSTAL-01初步结果的支持。数据显示，adagrasib单药治疗在携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者中达到45%（23/51）的确认客观缓解率（ORR）。96%（49/51）的患者能够从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。3、诺华：Lu-PSMA-作用机制：放射性配体疗法适应症：去势抵抗性前列腺癌6月16日，诺华（Novartis）公司宣布，FDA授予其潜在“first-in-class”靶向放射性配体疗法（radioligandtherapy，RLT）Lu-PSMA-突破性疗法认定，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性去势抵抗性前列腺癌。这是一种能够与PSMA靶向结合的小分子化合物，它由靶向化合物（配体）与治疗性放射性同位素组成，药物可与表达PSMA的前列腺癌细胞结合，随后放射性同位素释放的辐射能量就会损害肿瘤细胞，破坏它们的复制能力，从而引发细胞死亡。本次突破性疗法认定是基于进行中的随机双盲、开放标签、多中心的3期临床试验VISION的积极结果。根据年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据，Lu-PSMA-用于PSMA阳性去势抵抗性前列腺癌患者，中位总生存期延长了4个月，死亡风险降低38%，患者出现放射学疾病进展或死亡的风险降低60%。在安全性方面，Lu-PSMA-组出现治疗相关不良事件的比例（85.3%）高于对照组（28.8%）。4、杨森：teclistamab作用机制：靶向BCMA的T细胞重定向双抗适应症：多发性骨髓瘤6月2日，强生（JohnsonJohnson）旗下杨森（Janssen）公司宣布，FDA已经授予靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的T细胞重定向双特异性抗体teclistamab突破性疗法认定，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者（R/RMM）。Teclistamab是一款即用型，皮下注射的靶向BCMA和T淋巴细胞表面CD3受体的双特异性抗体。该突破性疗法认定是基于1期临床试验MajesTEC-1的数据。在这项剂量递增临床试验中，中位随访时间超过6个月时，接受2期临床试验皮下注射推荐剂量的R/RMM患者达到65%的总缓解率。研究结果显示患者的缓解具有持久性并且随着时间的推移而加深。58%的患者获得非常好的部分缓解（VGPR），40%的患者达到完全缓解。在中位随访时间为7.1个月时，85%的缓解患者仍然在继续接受治疗。5、VerastamOncology：VS-作用机制：RAF/MEK抑制剂适应症：低级别浆液性卵巢癌5月21日，VerastamOncology宣布其创新小分子RAF/MEK抑制剂VS-获得FDA授予的突破性疗法认定，与特异性FAK抑制剂defactinib联合治疗复发性低级别浆液性卵巢癌。VS-是一种能够同时抑制RAF和MEK活性的小分子双重抑制剂，而defactinib能够特异性抑制FAK和相关蛋白激酶PYK2的活性。两者联用，可以更全面地抑制癌细胞用来产生耐药性的信号通路。这种联合疗法正在1/2期多中心、随机双盲、平行分组、开放标签FRAME临床试验中进行评估，该试验入组24名患者。早期结果显示，总ORR为52%（11/21），KRAS突变患者ORR为70%（7/10），KRAS野生型患者ORR为44%（4/9）。最常见的副作用是皮疹、肌酸激酶升高、恶心、高胆红素血症和腹泻，所有不良反应可逆。多名患者已接受1年以上的治疗，证明了该疗法作为长期治疗方案的潜力。6、安进：bemarituzumab作用机制：FGFR2b抗体适应症：胃癌和胃食管结合部癌4月20日，安进（Amgen）公司宣布，FDA授予其在研FGFR2b抗体疗法bemarituzumab突破性疗法认定，与化疗组合联用，用于一线治疗HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部癌患者。Bemarituzumab是一款针对FGFR2b的单克隆抗体，它具有双重作用机制，不但可以通过与FGFR2b结合，阻断其介导的生长因子的信号传导，而且可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤癌细胞。值得一提的是，再鼎医药此前已通过合作获得这款创新疗法在大中华区的开发权益。这一突破性疗法认定的授予是基于2期临床试验FIGHT的积极结果。在这项研究中，bemarituzumab与化疗联用，在至少10%肿瘤细胞过度表达FGFR2b的患者亚群中，显著改善患者的无进展生存期和总生存期。进一步分析显示，临床获益与FGFR2b阳性的肿瘤细胞比例有正相关性。7、大鹏药品：futibatinib作用机制：不可逆FGFR口服抑制剂适应症：胆管癌4月2日，大鹏药品（TaihoPharmaceutical）和旗下TaihoOncology宣布，FDA已经授予futibatinib突破性疗法认定，用于治疗经治局部晚期或转移性胆管癌患者，这些患者携带FGFR2基因重排或融合。Futibatinib是一款口服、选择性、不可逆FGFR1-4小分子抑制剂。它通过与FGFR1-4的ATP结合“口袋”不可逆地共价结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而降低携带FGFR1-4基因变异的肿瘤细胞的增殖。这一突破性疗法认定的授予是基于名为FOENIX-CCA2的2期临床试验的结果。在年欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMOAsia）上公布的中期数据分析显示，在67名随访时间超过6个月，携带FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌患者中，futibatinib达到37.3%的客观缓解率，82.1%的疾病控制率，中位缓解持续时间达到8.3个月，中位无进展生存期达到7.2个月。8、康方生物/正大天晴：派安普利单抗作用机制：抗PD-1单抗适应症：鼻咽癌3月30日，康方生物宣布，FDA已授予抗PD-1单抗药物派安普利单抗（AK）突破性疗法认定，用于三线治疗转移性鼻咽癌。派安普利单抗由康方生物与中国生物制药旗下正大天晴所设立的合营企业共同开发及商业化。此前，FDA已授予派安普利单抗三线治疗转移性鼻咽癌的快速通道资格和孤儿药资格。年5月，康方生物宣布已向FDA启动提交派安普利单抗三线治疗转移性鼻咽癌的生物制品许可申请（BLA）。根据康方生物年11月发布的新闻稿，在一项2期临床中，派安普利单抗用于二线及以上已接受化疗治疗的转移性鼻咽癌患者显示出良好的疗效：在至少完成16周随访的受试者中，经确认的客观缓解率为27.0%，疾病控制率（DCR）为49.5%；在各个亚组的鼻咽癌人群中均可以观察到派安普利单抗疗效。9、KuraOncology：tipifarnib作用机制：选择性口服法尼基转移酶抑制剂适应症：头颈部鳞状细胞癌2月25日，KuraOncology宣布，其在研疗法tipifarnib获得了FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带HRAS基因突变的头颈部鳞状细胞癌患者。Tipifarnib是一款特异性法尼基转移酶抑制剂，通过抑制法尼基转移酶催化的修饰过程，它可以阻碍HRAS蛋白定位在细胞膜上，从而抑制HRAS通路的信号传导。这一突破性疗法认定是基于名为RUN-HN的2期临床试验数据。在年5月ASCO线上会议公布的数据显示，在18例可评估患者中，tipifarnib达到50%的ORR，中位PFS为5.9个月，中位OS为15.4个月。10、Exelixis：cabozantinib作用机制：酪氨酸激酶抑制剂(TKI)适应症：分化型甲状腺癌2月25日，Exelixis宣布，FDA已授予cabozantinib突破性疗法认定，作为一种潜在的治疗方案，用于治疗先前治疗后进展的分化型甲状腺癌患者以及放射性碘难治性患者。Cabozantinib是一种能够抑制VEGFR-1/2/3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL,RET,MET,和TIE-2的酪氨酸激酶抑制剂。此前，该药已在美国获批治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌。根据Exelixis公司在年12月公布的数据，在计划的中期分析中，3期关键试验COSMIC-达到了共同主要终点。研究表明，在接受过最多两次VEGFR靶向治疗后出现进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中，与安慰剂相比，cabozantinib可将患者的疾病进展或死亡风险降低78%。此外，安全性与先前观察到的一致。11、Immunocore：tebentafusp作用机制：创新T细胞受体（TCR）疗法适应症：葡萄膜黑色素瘤2月20日，Immunocore宣布，FDA授予其创新TCR疗法tebentafusp（IMCgp）突破性疗法认定，用于治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者，这些患者为HLA-A*02:01阳性。Tebentafusp创新地将靶向肿瘤抗原的TCR与能够和CD3受体结合的免疫效应结构域联合到一起，它能引导和激活T细胞，让它们识别和杀死癌细胞。新闻稿指出，如果获得批准，tebentafusp将是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的首个新疗法。这一突破性疗法认定是基于在年11月公布的3期临床试验结果。中期分析显示，在治疗初治转移性葡萄膜黑色素瘤患者时，与研究人员选择的其他疗法相比，tebentafusp表现出显著生存获益，tebentafusp组的一年生存率为73%，优于其他疗法组的58%。12、罗氏：tiragolumab作用机制：TIGIT单抗适应症：非小细胞肺癌1月5日，罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）宣布，其靶向TIGIT的新型癌症免疫疗法tiragolumab获得FDA授予的突破性疗法认定，拟用于联合阿替利珠单抗（atezolizumab）一线治疗肿瘤高度表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌患者。这些患者不携带EGFR或ALK基因变异。新闻稿指出，tiragolumab是首个获得突破性疗法认定的抗TIGIT疗法。据介绍，本次突破性疗法认定是基于名为CITYSCAPE的2期临床试验数据。CITYSCAPE试验表明，同时靶向免疫抑制受体TIGIT和PD-L1，可能通过潜在放大免疫反应来增强抗肿瘤活性。除了癌症领域，在其他治疗领域还有一些新药也在年获得了FDA授予的突破性疗法认定，例如针对肥大细胞增生症（SM）的高特异性KIT和PDGFRA突变激酶抑制剂阿伐替尼（基石药业拥有该药在大中华区的独家开发和商业化授权），针对阿尔茨海默病（AD）的抗体疗法donanemab和lecanemab（BAN）等。此处不再一一介绍。祝贺这些药物获得FDA突破性疗法认定，期待它们后续临床研究顺利进行，早日造福广大病患。相关阅读：

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注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，医院就诊。

参考资料：

[1]各公司新闻稿及公开资料[2]NovelDrugApprovalsfor.RetrievedJune30,,from