难治性甲状腺癌靶向治疗进展

本文原载于《中华内分泌外科杂志》年第4期

过去20年间，甲状腺癌的发生率在全球范围内均呈上升态势。如美国的发病率增加4.99倍，韩国的检出率增加了15倍，成为该国发病率最高的恶性肿瘤[1]。而在我国一些地区亦是如此，年全国甲状腺癌患病率上升至女性恶性肿瘤第三位，杭州的发病率更为女性的第一位。虽其中90%以上为分化型甲状腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)，包括乳头状癌及滤泡状癌，绝大多数可通过手术、放射性碘和甲状腺激素抑制治疗获得良好的疗效，但仍有少数DTC在常规治疗后复发或转移，且放射性碘治疗抵抗(radioactiveiodine-refractory)，称之为难治性DTC。转移性的难治性DTC五年生存率为66%[2]。另甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinaoma，MTC)虽以手术为主要治疗手段，但局部及远处复发转移率较高，且治疗手段很有限。未分化甲状腺癌至今仍缺乏有效治疗手段，预后极差。

甲状腺癌的分子生物学发病机制研究在过去十余年间不断深入，部分与甲状腺癌发生发展有关的信号通路的发现为甲状腺癌靶向治疗奠定了理论基础。已知约40%～60%的PTC伴有BRAF基因突变，BRAFVE与甲状腺癌分期、腺外扩散、淋巴结转移和复发密切相关，还和放射性碘亲和力缺失相关。BRAF基因突变会致很多肿瘤促进分子，如血管内皮生长因子(vascularendothelialgowthfactor，VEGF)和肝细胞生长因子的过度表达。另外还有10%～20%的PTC伴有RET/PTC基因重排，并被认为与淋巴结转移相关。染色体异位致PAX8与PPAR-γ基因融合出现在30%～40%的FTC和5%的Hürthle癌患者中，NRAS及HRAS基因突变发生在10%～20%的甲状腺癌中，提示虽形态学分化良好却有潜在转移及去分化可能。而在家族性及散发性MTC中，RET基因突变的比例达到50%～%。此外，部分甲状腺癌中还能检测到包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路及磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT信号通路的异常激活。甲状腺癌发生的分子机制除了原癌基因或抑癌基因的突变外，还可能与基因拷贝数变异、基因转位或异常甲基化有关。目前对难治性DTC及MTC靶向治疗主要通过干预VEGF通路、MAPK通路及PI3K通路。美国食品与药物管理局(FDA)已批准sorafenib(索拉非尼)、lenvatinib用于局部晚期或进展的难治性DTC,vandetanib、carbozantinib用于治疗复发及转移性MTC，为这些难治性甲状腺癌患者提供了新的治疗手段。

1靶向治疗难治性DTC的进展

难治性DTC的靶向治疗主要通过抑制血管生成及抑制细胞增生及存活2个途径。VEGF促进肿瘤血管生成，与DTC的癌肿大小及预后相关。血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)是另一种与VEGF作用相辅的促进血管生成生长因子。目前许多靶向治疗药物是多靶点的蛋白激酶抑制剂，研究得比较多的有sorafinib和lenvatinib。Sorafinib最早是被设计靶向BRAF的一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，随后发现其还有其他几个靶标，包括VEGF受体1-3，PDGF受体及RET等受体络氨酸激酶(receptortyrosinekinases，RTKs)，因此是一种多激酶抑制剂。Sorafenib曾被美国FDA先后批准用于晚期肾癌及肝癌。临床观察显示sorafenib通过抑制细胞增生及抗血管生成阻断甲状腺癌的生长[3]。Sorafenib治疗转移性、放射性碘难治性DTC的安全性及有效性基于多项涵盖总数例的II期临床试验及近期完成的名为DECISION的III期随机对照临床试验[4]。DECISION研究共入组例难治性局部进展/转移患者且要求在入组前14个月内有明确的疾病进展。治疗组每日2次服用mgsorafenib，获得较安慰剂组多5个月的中位无进展生存期(progression-freesurvival，PFS)，分别为10.8个月(95%可信区间9.1～12.9)及5.5个月(95%可信区间5.3～7.8)，2者差异显著。疾病控制率(包括完全缓解、部分缓解及至少6个月病情稳定)治疗组为54%，安慰剂组为34%。由于30%治疗组及75%安慰剂患者在疾病进展后交叉进入开放标签的sorafenib组治疗，2组在总体生存率上没有显示出差别。基于上述研究结果，年11月FDA批准Nexavar(sorafenib)用于治疗放射性碘难治性的局部复发、远处转移及进展性DTC。该药也是第一个被批准用于上述疾病的靶向药物。由于PTC中BRAF突变频率可高达60%，目前尚不清楚多激酶抑制剂sorafenib在抑制BRAF和VEGF等哪个通路上发挥更大的抗肿瘤作用。值得肯定的是，Brose等的研究结果为治疗进展性的难治性DTC树立起了新标杆，在DTC治疗发展史上是一个了不起的成就。

另一个被研究得较多的多靶点RTKs抑制剂是lenvatinib，其对治疗难治性DTC也显示出令人鼓舞的有效性。Lenvatinib能抑制VEGF受体1-3、成纤维生长因子受体1-4、RET、c-KIT及PDGF受体β[5]，因此其作用也是多靶点的。近期新英格兰医学杂志报道了一项名为SELECT的多中心随机双盲III期临床试验结果[6]，该试验研究lenvatinib治疗难治性DTC的疗效，共入组例。lenvatinib治疗组的中位PFS为18.3个月，安慰剂组为3.6个月(HR，0.21；99%可信区间，0.14～0.31；P0.)。治疗组总反应率为64.8%，凸显lenvatinib对控制难治性DTC病情进展的作用。美国FDA于年2月批准了Lenvima(lenvatinib)用于治疗进展中的难治性DTC。

还有其他一些RTKs抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)用于靶向治疗难治性DTC的II期临床试验报道，如vandetanib[7]，axitinib[8],表皮生长因子受体抑制剂geftinib[9]，VEGF受体及PDGF受体拮抗剂motesanib[10],多靶点TKIpazopanib[11]及sunitinib[12]。另外，其他信号通路抑制剂如MAPK/ERK抑制剂selumetinib[13],选择性BRAF抑制剂vemurafenib[14]等也被研究用于治疗难治性DTC，其中一些药物已显示出令人鼓舞的治疗效果。Lebulleux等[7]报道了一项在欧洲16个医学中心进行的vandetanib治疗局部进展或远处转移的DTC有效性的II期随机对照临床试验，治疗组每日服用mgvandetanib，其中位PFS(11.1个月)明显长于对照组中位PFS(5.9个月)，该试验因其是首个在II期随机对照试验中显示vandetanib对局部进展或远处转移DTC有效的研究而倍受







































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