指南共识关于双性间性障碍int

CK注：近年，伴随病因逐渐明晰和新诊断方法应用于临床，疾病分类实际有着重要的调整，比如在以往称为“两性畸形”的领域，传统上的男/女性假两性畸形等称谓逐渐退出历史舞台，取而代之的是DSD疾病分类系统。而DSD的定义本身也在争议中演变，比如本文DSD所指disordersofsexdevelopment，目前也有称为differencesofsexdevelopment，逐渐弱化疾病，而给部分DSD以正常人身份。DSD诊断过程本身就是一个细致的分类过程，本文是年的共识，是DSD疾病诊治的里程碑式文献，自此，以往“两性畸形”等名称分类，迅速过渡到当前核型DSD分类及诊治路径，为当前临床实践规范奠定基础。前几日病房有疑似MRKH综合征患者来诊，通过DSD分类也可找到该综合征的位置明确诊断；临床疑难l苗勒管发育不全-MRKH综合征：分类、表现和诊断**；本译文可从DSD全貌为此类疾病诊断提供思路；另外，年，也就是此共识10年后进行一次更新，没有改变DSD诊断框架，没有重复的内容，只是对涉及的各方面进行了丰富；译文将在近期发出......

关于双性/间性障碍（intersex）

管理共识

编译：任芮

表格：陈康

双性/间性障碍（intersex）需要一个长期的管理策略，这需要无数的专业人员与患者及其家属共同协作。在诊断、外科手术、心理社会问题以及认识和接受病人的宣传方面已经取得了进展。LawsonWilkins儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会认为，从更广泛的角度回顾双性/间性障碍疾病的管理，总结既往的数据统计，并为未来的研究提出建议是及时的。该方法包括设立若干专业团队，其成员来自该领域的50名国际专家。这些团队为相关问题准备了有巡证基础的回复。并随后商定了协商一致的文件框架。本文构成了它的最终形式。

术语和定义（重点）

从性别异常的分子遗传学角度进行该疾病定义取得了进展，提高了对伦理问题的认识，有必要重新进行命名。诸如“间性/intersex”、“假两性畸形/pseudohermaphroditism”、“两性畸形/hermaphroditism”、“性反转/sexreversal”以及基于性别的诊断等术语尤其具有争议性。这些术语被病人认为具有潜在的贬义，可能会使医生和家长感到困惑。本共识提出“性发育障碍/disordersofsexdevelopment”(DSD)这个术语，由染色体、性腺或解剖性发育不典型的先天性疾病定义的。

表1总结术语的拟议变更。需要一个现代词汇来整合在性别发育的分子遗传学方面的进展。由于DSD患者的预后数据有限，因此在应用定义和诊断标准时，使用的准确性至关重要。理想的命名法应该足够灵活，合并新信息的同时又足够全面。术语应该是描述性的，并反映遗传病因，满足表型变异的范畴。临床医生和科学家必须重视定义的使用，并且必须让患者及其家属能够理解。表2显示推荐命名法如何应用于DSD分类的一个例子。

表1提议的术语变更

表2DSD分类样例

虽然考虑核型对分类是有用的，但应避免不必要的参考核型；理想情况下，应尽可能使用基于描述性术语（如雄激素不敏感综合征）的系统。StAR表示类固醇生成的急性调节蛋白。

性心理发展传统上被定义为3个部分:

“性别认同/身份”指的是一个人作为男性或女性的自我表征(需要注意的是，有些人可能并不只认同其中任何一个);

“性别角色”(典型的性别行为)描述了一般人群中两性双态的心理特征，如玩具偏好和身体攻击;

“性取向”指的是性兴趣的方向(异性恋、双性/间性恋、同性恋)，包括行为、幻想和吸引力。

性心理发育受多种因素的影响，如雄激素刺激、性染色体基因、大脑结构以及社会环境和家庭因素。

性别不满（Genderdissatisfaction）指的是对指定性别的不满意。对性别不满的原因也知之甚少，这一情况即使是在没有DSD的个体中也会出现。性别不满在DSD患者中比在一般人群中更常见，但很难从核型、产前雄激素暴漏、生殖器男性化程度或指定性别来预测。产前雄激素暴漏与性心理发展明显相关。患有先天性肾上腺增生症(CAH)的女孩童年玩耍行为有剂量相关性，即突变更严重和生殖器官男性化更明显的女孩更喜欢玩男孩的玩具。产前雄激素暴漏还与其他心理特征有关，如母亲的兴趣和性取向。强调性别典型行为、性取向和性别认同的可分离性是很重要的。因此，在患有DSD的个体中，同性恋取向(homosexualorientation，相对于抚养性别而言)或强烈的跨性别兴趣并不意味着不正确的性别分配。了解DSD个体性心理发育的差异需要参考非人类物种的研究，这些研究显示雄激素对大脑性别分化和行为显著但复杂的影响。结果可受时间、剂量、雄激素暴露类型、受体可用性和社会环境改变的影响。

啮齿动物研究的数据表明，性染色体基因也可能直接影响大脑结构和行为。然而，尽管数据有限，对完全雄激素不敏感综合征(CAIS)患者的研究并未表明Y染色体基因的行为作用。大脑结构的性别差异已在不同物种中得到确认，其中一些与青春期开始时相一致，这可能激素水平变化一致。边缘系统和下丘脑都在生殖中起作用，它们在特定的细胞核中表现出性别差异，但这些差异何时出现尚不清楚。由于细胞死亡和突触修剪对正常成熟的影响，以及经验对大脑的影响，性别差异的解释变得复杂。大脑的结构目前在性别分配上并没有作用。

DSD的调查和管理

诊治的一般概念

DSD患者的最佳临床管理应包括以下几点:

在对新生儿进行专家评估前必须避免性别分配;

评估和长期管理必须在有经验丰富的多学科团队中心进行;

所有个人都应接受性别分配;

与患者及家属开放沟通，鼓励参与决策;

尊重患者和家属的关切，并严格保密。

与患有DSD孩子的父母的最初接触是很重要的，因为这些接触的第一印象往往会持续下去。需要强调的重点是，患有DSD的孩子有潜力成为一个适应良好的、有功能的社会成员。虽然隐私需要得到尊重，但DSD并不可耻。应该向父母解释，最好的政策可能一开始并不明确，但卫生保健团队将与家庭合作，根据情况作出尽可能好的决定。卫生保健团队应该与父母讨论在早期阶段与家人和朋友分享哪些信息，父母需要了解性发育方面的知识，网络上的信息若内容和重点是平衡和合理的，则可能会有帮助，。

应留出充足的时间和机会继续讨论，并审查以前提供的资料。

多学科团队

DSD儿童的最佳护理需要一个经验丰富的多学科团队，通常在三级护理中心建立。理想情况下，该团队包括内分泌科、外科和/或泌尿外科、心理/精神病学、妇科、遗传学、新生儿科的儿科专家，如果有条件，还应包括社会工作、护理和医学伦理学。核心组成将根据DSD类型、当地资源、发展背景和地理位置而有所不同。与家庭的初级保健医生进行持续的沟通是必不可少的。

该团队有责任教育其他保健工作人员如何对受影响的新生儿及其家庭进行适当的初步管理。对于DSD的新患者，在提出任何建议之前，团队应该制定一个关于诊断、性别分配和治疗方案的临床管理计划。理想情况下，与家庭的讨论应由具有适当沟通技巧的专业人士进行。过渡护理应组织与多学科团队在一个环境中操作，包括专家在儿科和成人实践的经验。团队可在向残疾患者及其家属提供护理方面发挥重要作用

临床评价（重点）

需要记录家族史和产前史，以及任何相关畸形的一般体格检查，并与规范的生殖器解剖学评估(表3)。

表3外生殖器的人体测量

GA表示胎龄。

建议DSD的标准包括:

明显的生殖器外观异常(如泄殖腔外显)、

明显的女性生殖器伴阴蒂增大，后阴唇融合，或腹股沟/阴唇肿块，

明显的男性生殖器伴双侧隐睾，小阴茎，孤立的会阴尿道下裂，或轻度尿道下裂伴隐睾，

DSD家族史，如CAIS，

生殖器官外观与产前核型不一致。

大多数DSD的原因在新生儿期被确认，年龄稍大的儿童和青少年的后期表现包括:

以前未认识到的生殖器异常；

女性腹股沟疝；

延迟或不完全青春期；

女性男性化；

原发性闭经；

男性乳房发育；

男性明显且偶尔周期性血尿。

诊断评价（重点）

在了解人类性发育的遗传基础方面已经取得了相当大的进展，但仅在20%的DSD病例中发现特定的分子诊断。大多数男性化46,XX婴儿会发生CAH。相比之下，在46例XY型DSD患儿中，只有50%能得到明确诊断。诊断流程确实存在，但随着发现和诊断的范围，没有单一的评估方案适合所有情况。有些检查如超声，依赖于操作者。需要根据体格检查以及胎龄和年龄的参考范围来解释激素水平。在某些情况下，可能需要重复检查。

新生儿的一线检查包括：

X（染色体）和Y（染色体）特异性探针检测的核型(即使产前核型是可用的)，

影像学(盆腔超声)，

17-羟孕酮、睾酮、促性腺激素、AMH、血清电解质和尿液分析。

这些检查的结果通常在48小时内得到，足以作出有效诊断。

决策流程可用来指导进一步的研究，这些评估包括：

HCG刺激和ACTH刺激试验，以评估睾丸和肾上腺类固醇生物合成，

尿液类固醇的气相色谱质谱分析，

影像检查和

性腺物质的活组织检查。

一些基因分析是在临床服务实验室进行的。

然而，目前的分子诊断受到成本、可行性和质量控制的限制。研究实验室提供基因检测，包括功能分析，但可能面临结果交流方面的限制。

新生儿性别分配

最初的性别不确定性让家庭感到不安和压力。需要加快进行彻底的评估和决定。

影响性别分配的因素包括：

诊断、

生殖器外观、

手术选择、

终身替代治疗的需要、

生育的可能性、

家庭观点，

有时还有与文化习俗有关的情况。

超过90%的46,XXCAH患者和所有46,XYCAIS患者在婴儿期被认定为女性。证据支持目前的建议，即明显男性化的46,XXCAH婴儿富阳为女性。

大约60%的5-α-还原酶(5αRD2)缺乏症患者在婴儿期为女性，在青春期为男性(全部为男性)。

5αRD2和可能17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症，如诊断为婴儿期做出，当提供性别分配的证据时，大多数男性性别认同和生育潜力(5αRD2中有记载，但17β-羟基类固醇脱氢酶缺陷中未知)应共同被讨论。

在部分雄激素不敏感综合征(PAIS)、雄激素生物合成缺陷和性腺发育不全的患者中，无论男性或女性，有25%的个体对抚养性别不满意。考虑到男性和女性患者对指定性别的满意度相同，但不需要手术，以及男性患者的生育潜力，现有数据支持所有小阴茎患者应男性养育。

当对卵睾DSD性别做出决定时，应该根据性腺的分化和生殖器的发育来考虑生育潜力，并假定生殖器与所选择的性别是一致的或可以做出的。

在混合性性腺发育不良(mixedgonadaldysgenesis，MGD)的情况下，考虑因素包括产前雄激素暴露、青春期及青春期后睾丸功能、阴茎发育和性腺位置。泄殖腔外露者按女性养育的个体表现出性别认同结果的差异性，但65%的人似乎以女性身份生活。

手术治疗

外科医生有责任概述从婴儿到成年的手术顺序和预后。只有在儿童诊治方面具有专业知识并在DSD手术方面受过专门训练的外科医生才能进行这些手术。现在，对于不太严重的阴蒂肥大，父母似乎不太愿意选择手术治疗。只有在严重男性化(PraderIII-V)的情况下才应考虑手术，并在适当的时候，与泌尿生殖窦修复一起实施。因为阴蒂手术可能会干扰性高潮和勃起感觉，手术过程应该以解剖学为基础，以保持勃起功能和阴蒂的神经支配。重点是功能，而不是严格的外观。人们普遍认为，在婴儿出生后的第一年，为了美观而进行的手术减轻了父母的痛苦，并改善了孩子与父母之间的依恋关系，这种理念缺乏系统证据。

目前，关于建立功能解剖结构以放弃早期分离阴道和尿道的做法的证据不足。早期重建的基本原理基于美国儿科学会的生殖器手术时机，早期婴儿期雌激素对组织的有益作用以及避免尿道和腹膜之间通过尿道连接造成的潜在并发症的指导原则。预计在婴儿期的手术重建将需要在青春期时细化。青春期前不应进行阴道扩张。外科医生必须熟悉一些手术技术来重建泌尿生殖窦疾患的频谱。阴道缺失或发育不全(极少数例外)需要在青少年时期进行阴道成形术，此时患者有心理动机，并有一个完整的伴侣。没有一种技术是普遍成功的，自我扩张，皮肤替代和肠阴道成形术各有具体的优点和缺点。

对于与尿道下裂相关的DSD，手术修复的标准技术如脉络膜矫正、尿道重建和明智地使用睾酮补充。如果成功的性别分配依赖于这个手术，那么成年期阴茎成形术的大小和复杂性应该在最初的咨询期间加以考虑。有时，这可能会影响性别分配的平衡。患者不能对阴茎重建抱有不切实际的期望，包括使用组织工程。没有证据表明需要预防性切除无症状的不一致结构，如子宫或苗勒氏管残余，尽管将来症状可能表明需要手术切除。对于成年期成功进行睾丸成形术的男性，可以插入勃起假体，但发病率很高。

CAIS和PAIS患者，对于成年女性，应切除睾丸以防止恶性肿瘤。雌激素替代疗法允许在诊断时选择早期切除，这也可以治疗伴随的疝气、睾丸存在引起的心理问题和恶性肿瘤风险。父母的选择允许延迟到青春期，认识到CAIS最早的恶性肿瘤报告是在14岁。男性MGD患者的带状性腺应在儿童早期通过腹腔镜(或剖腹术)切除。双侧性腺切除术是在早期儿童女性(双侧条纹性腺)性腺发育不良和Y染色体材料。女性雄激素合成缺陷患者应在青春期前行性腺切除术。性腺发育不良患者的阴囊睾丸有发生恶性肿瘤的危险。目前的建议是在青春期进行睾丸活检，寻找癌前病变的迹象，即被称为原位癌或未分化的管内生殖细胞瘤。如果阳性，可选择在局部低剂量放疗治疗前存入精子库。

DSD的手术治疗也应该考虑有利于生育机会的选择。对于有症状有子宫的患者，切除方式最好是在腹腔镜下进行，以增加保留输精管连续性的机会。拥有双侧卵巢的患者可以通过功能性卵巢组织进行生育。卵巢和睾丸组织的分离在技术上是困难的，如果可能的话，应该在早期进行。

性腺素替代（重点）

性腺功能减退症常见于性腺发育不良、性类固醇激素合成障碍和雄激素抵抗的患者。青春期开始的时间可能会有所不同，但这是一个机会来讨论病情，并为长期坚持治疗奠定基础。青春期的激素诱导刺激正常青春期成熟，从而诱发第二性征、青春期窜高和最佳的骨骼发育，以及心理性成熟的社会心理支持。男性常用肌注睾酮酯，另一种选择是口服十一酸睾酮，也可用透皮制剂。PAIS患者可能需要生理剂量的睾酮以获得最佳效果。性腺功能减退的女性需要补充雌激素来诱发青春期和月经周期。黄体酮通常在突破性出血发生后或持续雌激素使用1-2年内添加。没有证据表明添加周期性黄体酮对没有子宫的女性有益。

心理管理

具有DSD专业知识的精神卫生工作人员提供的心理社会护理应是管理的一个组成部分，以促进积极的适应。这种专业知识可以促进团队决定性别分配/重新分配、手术时间和性激素替代。社会心理筛查工具可以识别有应对儿童医疗状况不适应风险的家庭。一旦孩子发育成熟，可以进行性别认同的心理评估，这种评估就必须包括在关于性别重置的讨论中。性别认同的发展在3岁之前就开始了，但可以可靠地评估的最早年龄仍不清楚。18个月龄是强制性别重置的上限这一理念，应谨慎对待和保守看待。非典型性别角色行为在DSD儿童中比在一般人群中更常见，但不应被视为性别重置的指标。对于报告有明显性别焦虑的受影响儿童和青少年，需要在一段时间内由合格的临床医生进行全面的心理评估和探索性别感受的机会。如果改变性别的愿望持续存在，应支持患者的愿望，并可能需要管理性别改变的专家投入。

披露有关核型、性腺状态和未来生育前景事实的过程是一个协作的、持续的行动，需要灵活的以个人为基础的方法。应该在诊断时就和父母一起计划。对其他慢性疾病和被收养者的研究表明，披露情况与增强社会心理适应有关。儿童的医学教育和咨询是一个与不断变化的认知和心理发展相适应的日益复杂的反复渐进过程。

生活质量包括恋爱、约会、吸引、发展亲密关系能力、性功能，以及结婚和抚养孩子的机会，而与性生理指标无关。DSD患者最常见的问题是性厌恶和性唤起能力障碍，通常被误解为性欲低下。卫生保健人员应该为青少年患者提供在没有父母在场的情况下进行秘密交谈的机会，并鼓励参与特定条件的互助小组，以提高患者舒适地讨论他们