遗传性肿瘤的靶向治疗与细胞毒性
2018-4-1 来源：不详 浏览次数：次25年前，研究者们发现第一个肿瘤易感的胚系突变，发现后不久便转化为适当的诊断测试。然而，在遗传性和散发性癌症的治疗方案上仍然是保持一致的，因此基因检测通常被认为是后续管理的一部分，而非最初决策的组成。目前我们正经历着对遗传性肿瘤临床认知的变化，许多药物也展示了对遗传性癌症的特异性效用，越来越多的研究亦发现胚系突变通过分子信号通路驱动了肿瘤的发生，因此对细胞毒性化合物和新的靶向药物也具有独特的灵敏度。
例如：BRCA1/2突变携带者的肿瘤通常是BRCA等位基因的体细胞失活引起的，这使得她们对铂类药物，PARP抑制剂（PARPi），丝裂霉素C，脂质体多柔比星等特别敏感。有几种新型的BRCA分子检测方法可以在散发性肿瘤中发现BRCA样的特异性，从而扩展了使用BRCA特异性治疗的临床适应症。遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）的特征在微卫星不稳定性的高表达（MSI-H）、抗原性增加以及免疫抑制分子的高表达。关于使用新的靶向药物对罕见的癌症综合征进行治疗的临床试验已经成功，例如：用于遗传性甲状腺髓样癌的RET抑制剂，用于结节性硬化症（TSC）的患者使用mTOR抑制剂，以及用于治疗基因细胞痣综合征的SMO抑制剂。而未来，种系突变测试将越来越多地用于选择最佳治疗。
该研究选择了目前已有的和具有争议的遗传性肿瘤的治疗方案，如图所示：
遗传性乳腺癌卵巢癌综合征是最常见的家族性肿瘤综合征，其致病基因为BRCA1和BRCA2，由这两个基因驱动的肿瘤通常满足二次打击理论：突变携带者的基因型呈杂合状态，仍然保持部分活性，剩下的等位基因发生体细胞丢失后，癌细胞特征开始表现，因此可以通过同源重组证实DNA的修复缺陷。这为能使肿瘤细胞受损的DNA损伤药物和多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂（PARP）抑制剂打开了新的治疗窗。
另外，BRCA突变驱动的乳腺癌对铂类化疗药物表现出高度敏感性，但是在转移性乳腺癌中数据有限。基于铂类的治疗已成为卵巢癌的标准治疗方案，大量研究表明，与散发卵巢癌相比，BRCA1/2驱动的卵巢癌对铂类敏感性增加。
目前，已有2个PARP抑制剂批准用于治疗携带BRCA1/2致病或疑似致病的，既往接受过3种或更多化疗治疗的晚期卵巢癌患者，还有多个药物正在临床试验阶段。该类药物最关键的一个限制是适用对象，主要针对BRCA突变的患者，因为至少一些BRCA1/2驱动的肿瘤在细胞毒性治疗期间，肿瘤内BRCA的功能有恢复迹象，与对铂类敏感的卵巢癌相比，对铂类有抗性的肿瘤显示出对PARP抑制剂的低有效率。同时，BRCA2突变还会增加前列腺癌的风险，BRCA2驱动的前列腺癌证实对铂类治疗和PARP抑制剂具有很好的应答。
BRCA1基因在肿瘤中发生的体细胞失活突变也常常是BRCA-nss表型的原因。它可能由于BRCA1启动子甲基化或双等位基因突变失活，甚至其他未知原因导致BRCA1蛋白不表达，同源重组通路中其他基因（如RAD51）的失活也会导致相同的后果。因此扩展了使用BRCA特异性治疗的临床适应症。
高剂量化疗的回顾性数据提示，鉴于许多BRCA1/2突变携带者会在非常年轻时确诊转移性癌症，因此具有足够良好的身体状况来应对风险干预措施，进行高剂量治疗试验是合理的，但应考虑到治疗过程中意想不到的情况。
遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC）综合征是研究最多的遗传性结肠癌综合征，是由DNA错配修复基因的胚系突变导致的。HNPCC相关肿瘤的最显著特征是微卫星高度不稳定（MSI-H），MSI-H的肿瘤具有不同的生物学特性，尤其表现再抗原性水平的增加，同时免疫抑制分子的表达水平升高。免疫检验点抑制剂Pmbrolizumab能够抑制PD1通路，并因此恢复肿瘤周围免疫应答的抗体，用于治疗MSI-H的癌症。近期临床试验证实HNPCC患者对Pmbrolizumab的治疗具有应答反应。
另外，还有多项成功的应用靶向药物对肿瘤综合征患者进行治疗的临床试验，例如：RET抑制剂用于治疗遗传性甲状腺髓样癌；mTOR抑制剂用于治疗结节性硬化症患者的肿瘤；SMO抑制剂用于治疗基底细胞痣样综合征等等。
随着测序技术的日渐成熟和应用的日益繁盛，越来越多的遗传性肿瘤综合征将被发现。胚系突变检测会在未来越来越多的应用在治疗方案的选择上。
参考文献
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