甲状腺乳头状癌外科病理诊断中的陷阱

来源：智慧病理网作者投稿

作者：吕倩（译），黄文斌（校）

——本文系作者投稿，未经授权，不得转载。

引言

　　表面上看，甲状腺的外科病理可能看起来相对简单，甚至有些普通。毕竟，大多数病例要么是明确的良性（多是结节性增生）要么明显是恶性（多为传统的乳头状癌）。而且，不像细胞病理医生那样需要从大量可能假象的分离的细胞中寻找有限的样本，外科病理医生有对结构特征和整个腺叶或腺体进行观察的优势。尽管存在这些事实，然而任何经常遇到甲状腺标本的诊断医生都知道这方面的病理诊断充满其本身所特有的挑战。的确，即使看起来很普通的结节性增生或普通性乳头状癌的病例中，可将病理医生置于错误诊断的特征并不少见。综合这些问题，有些陷阱虽然对于甲状腺病理会诊医生比较清楚，但并没有在甲状腺病理相关文献中有很好的介绍。这篇综述将对最常见的甲状腺乳头状癌（PTC）诊断中的最常见和/或最危险的陷阱进行重点阐述。这些内容主要分为两组-细胞结构特征解读时的陷阱以及侵袭性生长解读时的陷阱-重点是解决这些诊断错误的策略。

1、诊断PTC时的细胞结构陷阱

　　甲状腺乳头状癌（PTC）是目前甲状腺最常见的恶性肿瘤，经典型（普通型）也是最常见的亚型。其诊断是基于结构和细胞学特征，虽然通常是直接的，但每个特征都有相应的诊断陷阱（表1）。

　　表1PTC的细胞结构特征及其相应的诊断陷阱

PTC的特征陷阱乳头状特征良性乳头状增生砂砾体滤泡内层状结晶物（如假砂砾体）细胞核非典型性（如染色质透亮、增大、核沟）·反应性改变（如桥本氏病、Graves病的背景）·Hurthle细胞改变·冷冻切片假象·透明变性梁状腺瘤核内假包涵体核内空泡（如水泡）

1.1良性乳头状增生

　　乳头状结构的存在是普通型PTC最重要的特征，确实，也是由于这个特征才有了这种肿瘤的名称。乳头状结构被定义为表面衬覆上皮细胞的指状生长并且含有纤维血管轴心。然而，仅出现乳头状结构并不足以诊断为PTC。在一些良性病变中也有乳头状生长，最常见于Graves病（弥漫性生长），也可见于腺瘤样结节和滤泡性腺瘤（尤其伴有嗜酸性细胞或Hurthle细胞改变的病例）。

　　良性乳头状增生可以在几个方面与PTC进行区别。首先，识别乳头状生长的分布很有帮助。乳头状生长弥漫性分布于整个腺体支持为良性病变，如果有人把Graves病的乳头状增生看成PTC，那么整个腺体将不得不称做恶性。相反，在引起纤维间质反应的浸润性肿瘤内存在乳头状生长更加符合PTC。第二，乳头本身的特征也有帮助。特别地，在良性乳头状增生中的乳头比较短而粗，单一，而PTC的乳头长而复杂（有二级和三级分支）（图1a-b）。此外，良性乳头状增生的乳头趋向向内指向扩张的滤泡结构的中心（所谓的向心性生长），而PTC中的乳头更加的随意排列（图1a-b）。最后，良性乳头状增生的细胞核小、圆形和深染，位于基底，而PTC内的肿瘤细胞核在乳头状结构内没有很好的定位，它们表现出PTC特征性的细胞核特点（下面将详细描述）（图1a-b）。值得注意的是，免疫组化（如CK19，Galectin-3，HBME-1）在PTC和良性乳头状增生的鉴别诊断中价值有限。

　　1.2滤泡内的层状结晶物(假砂砾体)

　　砂砾体是普通型PTC的另一个重要的诊断特征。这个层状钙化物被认为是PTC的坏死乳头的钙化点（一个墓碑）。砂砾体是PTC的一个特异性特征，其位于甲状腺间质或颈部淋巴结内被认为是同侧叶甲状腺内存在PTC的一个非常引人注意的证据。

　　少见情况下，在良性甲状腺病变内可见到类似于砂砾体的镜下结构，他们被认为是滤泡内的层状结晶物或假砂砾体。这些特殊的结构似乎代表着浓缩的胶质灶发生了钙化，尚无任何临床意义。如果知道它们的存在，滤泡内层状结晶很容易与砂砾体区别开。不像真正的砂砾体，滤泡内层状结晶不位于乳头的顶端或者甲状腺间质内，而是在滤泡内（图1c-d）。滤泡内层状结晶在良性的嗜酸细胞（Hurthle细胞）增生中尤其常见，虽然原因不清，但识别这种背景会有帮助。最后，滤泡内层状结晶在病变不同进展阶段都可以看到，从无钙化的浓缩胶质灶到显示早期的钙化灶，进而发展成更加成熟的假砂砾体钙化灶。

图1Graves病中良性乳头状增生的特征是乳头比较短而单一，指向扩张滤泡的中心，衬覆细胞的核温和（a），与乳头状癌的的复杂的、随意排列、较长的乳头衬覆非典型性核形成对比（b）。砂砾体见于Hurthle细胞增生的滤泡内和不同进展阶段（c），不像乳头癌中的真正的砂砾体位于间质内并与小血管相关（d）。

　　1.3反应性核的非典型性

　　PTC也具备细胞核非典型性的特征形式，是一种最典型的，固性的特征甚至先于上述描述的结构特征。特别地，PTC的核表现出这些改变的组合：染色质苍白、增大和拉长，拥挤、重叠，极性丧失，和核的轮廓不规则可能表现为锯齿状边缘或核膜凹陷、纵沟、或细胞质突入核内（核内假包涵体）。

　　并不是所有上述细胞核的特征都会出现在每一个病例中，而且重点的是，没有一个特征本身对恶性诊断具有特异性。事实上，作为一种反应性改变在良性甲状腺组织中遇到一定程度的细胞核非典型性并不少见。尽管反应性非典型性通常较轻，但有时可能较明确，达到了PTC中所遇到的严重程度。反应性核的非典型性在桥本氏甲状腺炎中最明显（图2a-b）。在这种情况下区分反应性非典型性与PTC依赖于对其背景的识别：再次强调，腺体的弥漫性累及不支持PTC。而且，这种非典型性在炎症反应最强烈的区别表现得最严重。虽然事实上PTC常在桥本氏甲状腺炎的基础上发生，但是PTC除了核的非典型性外，它会形成一个明确的、常呈浸润性生长的肿块，通常没有严重的炎症和常有恶性的一些结构特征（如乳头状结构或砂砾体）。galectin-3、CK19和HBME-1免疫组化染色在这种情况下没有价值，因为这些标记物在桥本氏甲状腺炎常为阳性。反应性核的非典型性在其他良性病变中也可以见到，识别这些病变的背景对诊断最有帮助。例如，反应性改变见于Graves病中的整个腺体，或者多结节性增生的瘢痕和含铁血黄素区域（图2c-d），在浸润性肿瘤中这两种情况均不见到。

图2在桥本氏甲状腺炎病例中，滤泡表现出细胞核的非典型性，表现为核增大、染色质透亮，核沟，甚至核内假包涵体（箭头）（a），但在低倍镜下很明显这些改变不在肿块的背景内，而是因强烈的炎症反应而在腺体内广泛分布（b）.在多结节性增生病例中，一些滤泡显示核的非典型性，表现为核增大、拥挤和染色质透亮（c），但低倍镜下明显看到这些非典型性出现于伴有瘢痕形成或钙化的良性腺瘤样结节中（d）。

　　1.4Hurthle细胞变

　　Hurthle细胞，也称作嗜酸性细胞，是甲状腺的滤泡细胞，由于含有大量线粒体，表现为丰富的颗粒状、嗜酸性胞质。事实上，Hurthle细胞能够见于任何病变，包括滤泡性腺瘤、癌（如果这些改变比较广泛，分别称为嗜酸细胞腺瘤和癌）和桥本氏甲状腺炎。除了Hurthle细胞的胞质改变外，根据定义，它们也表现为核的增大，染色质空泡状和核仁明显（图3a）。细胞核增大、拉伴透亮的染色质可导致与PTC的核改变产生诊断上的混淆。这种困难由于存在PTC嗜酸细胞亚型而变得复杂，该肿瘤的细胞核表现为典型的PTC特征但肿瘤细胞质类似于Hurthle细胞（图3b）。因此，当处理嗜酸性肿瘤时，病理医生必须根据细胞核特征提高PTC的诊断阈值。此外，即使在Hurthle细胞非典型性的背景中，肿瘤细胞核倾向于排列整齐，无拥挤或重叠，核膜较光滑，不同于PTC的核不规则。

　　1.5冰冻切片假象

　　尽管实践迥异，但许多甲状腺外科医生会请临床病理医生进行甲状腺结节的术中冰冻进而指导下一步的处理（如证实是癌，将进行甲状腺完全切除术和/或淋巴结清扫）。甲状腺结节的冰冻切片特别危险，因为这种处理会引起甲状腺滤泡细胞明显的核改变。与石蜡切片相比，冰冻切片中的核似乎更大和苍白，结果甚至正常的甲状腺细胞也可能非常像PTC（图3c-d）。因此，病理医生应该忽略几乎所有的核改变，而更应该 　　1.6透明变性梁状腺瘤

　　PTC诊断过程中一个众所周知的陷阱是透明变性梁状腺瘤(HTA)（也被称为透明变性梁状肿瘤）。HTA是一种境界清楚或有包膜的结节，特征是肿瘤细胞呈巢状或梁状生长，在肿瘤细胞内和肿瘤细胞间有丰富的透明变性的物质（图4a）。HTA的细胞核改变与PTC有相当的重叠：核拉长、染色质透亮、纵向核沟和较多的核内假包涵体（图4b）。透明变性的物质有时会钙化，引起砂砾样钙化。尽管细胞核相似，但HTA的核均匀分布，不拥挤。此外，PTC缺乏HTA中特征性的丰富透明变性的物质。有报道MIB-1在HTA表达呈膜阳性，但是值得注意的是这种表达似乎仅见于使用DakeMIB-1抗体。

　　由于具有重叠的细胞核特点，相似的基因改变（RET突变）及HTA常见于伴有明确的PTCs的事实，HTA长期被认为与PTC密切相关。然而，目前的证据表明，如果采用严格的诊断标准，HTA是一种良性肿瘤，做出像“透明变性梁状肿瘤”这种模棱两可的诊断或许是无根据的。

　　1.7细胞核空泡

　　在所有上述PTC的细胞核改变中，普遍认为对恶性肿瘤诊断最具有特异性的特征之一（尽管还没有到%）是核内假包涵体（如核空洞）。因为其高度特异性，许多病理医生在遇到交界性甲状腺肿瘤时会努力寻找这个特征，它们的存在被认为是一种非常的非典型性特征。有一种独特的、报道较少的陷阱是核空泡或水泡，可拟似核内假包涵体。这种特殊的特征的病因还不清楚，但是很可能代表一种假象。我的经验是这种特征更常见于某些实验室，当在我们的实验室重切时就常不出现（尚未发表的观察结果）。当然，这些细胞核空泡并不是真正的细胞质突入到细胞核内。而且它们的出现似乎没有什么意义。核内空泡可通过边缘缺乏核膜围绕而可以与核内假包涵体区别开（图4c-d）。此外，核内空泡通常颜色较细胞质浅，真正的核内假包涵体因与细胞质组成相同而与其颜色也相同（图4c-d）。最后，当出现核内空泡时，它们通常广泛分布，数量远多于分化最好的PTC的核内假包涵体（图4c-d）。

图4透明变性梁状腺瘤是一种独特的肿瘤，表现为巢状或梁状生长方式，并有丰富的细胞内或细胞外玻璃样物质沉积（a）。透明变性梁状腺瘤的细胞核特征包括核拉长、染色质透亮和大量核内假包涵体，与甲状腺乳头状癌非常相似（b）。核空泡是一种非特异性改变，很可能与组织处理有关。空泡模糊不清、比细胞质染色浅，边缘缺乏核膜包饶，几乎见于于每一个细胞（c），与乳头状癌真的核内假包涵体不同（d）。

2、浸润性生长解读时的陷阱

　　基于对非浸润性滤泡亚型的PTC/非浸润性甲状腺滤泡状肿瘤伴乳头样细胞核特征的概念认识不断增加，当处理滤泡亚型PTC时，确定浸润性肿瘤生长的存在及范围较以前更为重要。此外，确定甲状腺外扩散是否存在也是所有甲状腺癌肿瘤分期的一个重要部分（表2）。

　　表2解读甲状腺内浸润性肿瘤生长的诊断陷阱

浸润的特征陷阱包膜侵犯卫星结节因细针穿刺导致的人为的肿瘤错位肿瘤性滤泡被结节内和/或结节周围带状的纤维化包裹组织假象的边缘血管侵犯血管内分离的、游离漂浮的肿瘤损伤后（如细针吸取）的内皮增生甲状腺外扩散模糊不清的解剖边界（如甲状腺内正常的骨骼肌或脂肪）肿瘤性或非肿瘤性甲状腺的脂肪化生

　　

2.1卫星结节

　　在有包膜的滤泡亚型PTC内肿瘤侵犯的诊断标准与滤泡性癌一样。包膜侵犯定义为肿瘤连续的、全层地延伸并穿透其包膜。被膜侵犯常表现为“蘑菇云”或“鱼钩”样。由于卫星结节不符合连续性生长的诊断标准，紧邻肿瘤包膜外的“独立的”卫星结节不足以诊断肿瘤侵袭（图5a）。识别卫星结节的组织学特点比较有帮助。如果卫星结节与主要的结节在细胞学或结构上明显不同，则表示该卫星结节与主要的结节无关（图5a）。然而，如果卫星结节与主瘤具有相似的组织学表现，那它可能仍然代表着真性侵犯。在这种情况下，由于蜡块深部可能会显示侵犯的诊断性区域，因此深切非常有帮助。

　　2.2血管内的游离漂浮的肿瘤细胞

　　在确立恶性诊断时，血管侵犯通常被认为比包膜侵犯更为可靠，血管侵犯的诊断标准与有包膜的滤泡亚型PTC和滤泡性癌再一次相同。为了确认血管侵犯，问题血管必须在包膜内或紧邻包膜外，肿瘤本身内的血管不应该考虑。血管壁必须有一个明确的内皮细胞内衬和平滑肌壁。重要地是，肿瘤灶必须与血管壁黏附并突入管腔。血管内“游离漂浮”肿瘤细胞通常表示来自于手术或大体取材时的人为分离，因此并不代表真正的血管侵犯（图5b）。游离漂浮的肿瘤细胞常有退变改变，表现为细胞核污秽和深染，进一步支持这种改变是一种人为现象。

　　2.3WHAFFT

　　或许在解释浸润性生长时最棘手的陷阱是“甲状腺细针吸取后令人担忧的组织学改变”（WHAFFT）。这些针道改变源自于先前的FNA，由于机械错位的肿瘤非常拟似包膜侵犯，可能具有较大的诊断挑战。识别WHAFFT的关键是注意错位的肿瘤组织与有疤痕、出血、含铁血黄素沉着、缺血性坏死和/或肉芽组织的针道具有密切的关系（图5c）。不像真正的浸润性生长，包膜侵犯灶呈多个并常伴有血管侵犯，WHAFFT常局限为1-2个包膜“侵犯灶”，并且没有血管侵犯。另外，WHAFFT鲜为人知的特征是反应性内皮细胞增生，非常像血管内的肿瘤细胞（图5d）。识别针道改变的背景通常足以排除血管侵犯，但如果仍然怀疑，CK、TTF-1和甲状腺球蛋白在血管增生灶内表达阴性。

图5一个甲状腺卫星结节（顶端）因为未见连续性生长而不符合包膜侵犯的标准，而且，这两个结节具有不同的组织学特征，进一步支持它们不相关（a）。在包膜血管见到肿瘤细胞分离的碎片和血液（箭号），但它们并未与血管壁黏附，不符合血管侵犯的诊断标准。相同的碎片见于腺体外（箭头）（b）。由于以前细针吸取，肿瘤性滤泡正突入穿过包膜。线形针道可见瘢痕形成、出血和血管扩张（星号）（c）。因损伤导致的内皮细胞增生可能像癌的血管侵犯（d）。

　　2.4纤维化包绕

　　大的甲状腺结节内经常看到结节内或结节周围的纤维化条带包绕良性的肿瘤滤泡群。如果这些纤维化条带被认为是肿瘤包膜，那这种包饶可能被误认为浸润性生长（图6a）。在这种情况下，低倍镜下应注意结节的外层纤维化边缘为真正的肿瘤包膜（图6b）。如果轮廓依然清晰，它很有可能是良性结节。而且，真正的浸润性肿瘤通常证实至少存在局灶性血管侵犯和包膜侵犯，而在滤泡包绕的病例中缺乏血管侵犯。对于在涉及到甲状腺癌侵犯问题的许多情况下，深切对解决这个诊断困境可能会有所帮助。

　　2.5组织人为的边缘

　　在评估有包膜的甲状腺结节时，在组织切片的边缘看到肿瘤似乎突出到包膜外并不少见。这是一种组织人为假象，可能是由于包膜撕裂或单纯代表肿瘤以一种少见方式向上翻转，以致于让人误以为是浸润（图6c）。简言之，当肿瘤仅见于组织边缘时，最好不要诊断为包膜侵犯。

　　2.6骨骼肌内的甲状腺滤泡

　　当讨论甲状腺解剖学时，参考文献通常描述甲状腺被膜是连续的并完全地包绕腺体，将其与甲状腺外组织分离。事实上，甲状腺被膜薄而且不完整，甲状腺的解剖学分界非常不清楚。不像其他器官，甲状腺外扩散的解剖学标志不容易定义。例如，正常的甲状腺滤泡位于骨骼肌内（当靠近峡部时）或脂肪组织中并不少见，如果没有支持性的细胞-结构改变，这些甲状腺组织不应该被认为是恶性的（图6d）。

图6中倍镜下，结节内的纤维化条带（星号）可能与肿瘤包膜混淆，导致误认为包膜侵犯（a）。然而在低倍镜下，真正的包膜很明显更多见于外周，并有光滑的轮廓而无浸润（b）。在组织的边缘，包膜和肿瘤向上翻转，可能会误以为包膜浸润。在组织的边缘最好避免诊断为浸润性生长（c）。在峡部常见到良性甲状腺滤泡与骨骼肌混杂在一起，这种表现不应被认为是浸润性生长（d）。

　　从分期的目的来看，当癌证实有“少量的”甲状腺扩散时应归为pT3。考虑到良性组织可能位于脂肪或骨骼肌内，当PTC明确见于这些结构中时并不意味着有甲状腺外扩散。与峡部相比，侧叶内骨骼肌侵犯是甲状腺外扩散的一种更为可靠的特征。大血管或神经存在是更有帮助的甲状腺外的标志，但即使是这些结构也并否完全可靠。基于这种解剖学结构的不明确性，对于最小程度的甲状腺外扩散存在的一致性，病理学家之间的一致性很低就不足奇怪。幸运的是，pT3期的预后意义似乎很小。

　　2.7脂肪化生

　　最后在解释肿瘤浸润时的一个很少报道的陷阱是肿瘤结节内出现脂肪化生。脂肪化生在甲状腺中不常见，而且没有任何意义。虽然这种化生性改变最常发生于良性甲状腺，但也可以在腺瘤样结节、滤泡性腺瘤甚至罕见的PTC中见到（图7a-b）。如果错误理解为甲状腺外脂肪，这种化生性改变可能会导致疏忽的病理医生不仅将良性甲状腺滤泡误认为恶性，而且认为它们侵犯到甲状腺外。然而，位于甲状腺内、轮廓光滑、和/或受累结节的包膜通常在低倍镜下更容易识别，这种陷阱可能会避免。

图7脂肪化生能够罕见发生于良性或恶性甲状腺组织（这里为乳头状癌），不应该错误当做腺外扩散（a）。低倍镜下能够看到这个含有脂肪的滤泡性腺瘤的光滑的肿瘤边界，和明显地位于甲状腺内（b）。

　　原位出处：BishopJA.Pitfallsinthesurgicalpathologicdiagnosisofpapillarythyroidcarcinoma.DiagnHistopathol,,22（5）：-

优秀病例，精彩点评，交流讨论

尽在病理沙龙

长按指纹“识别







































北京中科助力白癜风康复
专业从事白癜风诊疗