新发难治性癫痫持续状态及发热感染相关性癫

1背景介绍

癫痫持续状态（SE）的病因大多数情况下可通过标准化评估确定。仔细的病史采集、神经系统查体和基本的实验室检查可以识别SE的常见病因，如中枢神经系统感染，漏服抗癫痫药物，急性或远期结构性脑损伤，急性代谢紊乱或酒精戒断。然而，约20%的SE患者经初步评估后病因仍然未明，诊断和治疗的延误将会导致患者的不良预后。因此，对此类临床情况进行标准化定义和制定合理有效的指南尤为重要。年，Wilder-Smith等人首次使用新发难治性癫痫持续状态一词描述了7例特殊的SE患者，既往无癫痫病史，且无明确病因。随后，多个国家均有与NORSE临床特征类似的成人和儿童病例报道，但术语不同，如特发性恶性癫痫性脑病、学龄期儿童致死性癫痫、伴难治性复发性局灶性癫痫发作的急性脑炎、发热感染相关性癫痫综合征。然而，NORSE和FIRES的病因、发病机制及彼此之间的关系尚不明确，其疾病学分类存在争议。缺乏统一的标准化术语使得多中心合作研究受阻，影响疾病早期诊断、病因发病机制探讨及合理有效的临床决策。

为了促进术语的标准化应用，改善研究者、医师、家庭成员及护理人员之间的相互沟通，奥地利Norse研究所召集了一个国际性的、多学科的专家组，包括来自8个国家的18位专家（其中7位儿科专家），于年4月5日在奥地利萨尔兹堡进行大会演讲和专题讨论，这些定义共识在公开的半天研讨会进行展示，并根据反馈、提问、后续的邮件讨论进行修改和阐明。最终稿通过邮件发给所有专家组成员以确保达成共识。

2定义共识

（1）新发难治性癫痫持续状态（NORSE）的定义共识

NORSE是一种临床表现，而非一个特定诊断，发生于非活动性癫痫患者，先前不具有神经系统相关疾病，存在新发的难治性癫痫持续状态，不伴有明确的急性结构性、中毒性及代谢性原因。NORSE包括病毒感染和自身免疫性病因的患者。经大量检查评估病因仍未明的患者，称为“隐源性或病因未明的NORSE”。

注释：

①大多数常见的急性或活动期的结构性、中毒性、代谢性病因可在最初的数小时内识别出，但部分结构性病变、药物过量和代谢性状况可能因为实验室检查或影像学结果的延迟获取需要72小时才能识别出。

②NORSE包括病毒感染的患者（单纯疱疹病毒-1）和新发的自身免疫综合征，尽管此类病例在最初72小时内即可诊断出（包括抗NMDA受体脑炎），这些具有特定诊断的病例仍然可以认为是NORSE。

③NORSE包括既往脑损伤和癫痫发作已缓解的患者(癫痫无发作＞10年且停用抗癫痫药物5年)，但活动性癫痫患者除外。

④确定NORSE还需要影像学检查、脑脊液分析，毒理学评估和其他血液学检测，如同指南和综述中推荐评估癫痫持续状态的方法。

⑤典型的NORSE表现为超难治性癫痫持续状态，但这不是必要条件。

⑥隐源性或病因未明的NORSE：该术语适用于具有NORSE临床表现，但经大量检查评估(可能耗费数周)病因仍未明的患者。该术语已在既往文献中应用过。

⑦NORSE不包括意识完全清醒的难治性癫痫持续状态患者，如局灶性癫痫持续状态。

（2）发热感染相关性癫痫综合征（FIRSE）的定义共识

FIRSE是NORSE的子类别，适用于所有年龄段，起病前24小时～2周有前驱发热感染史，癫痫持续状态发作时有无发热均可。

注释：

①FIRSE适用于所有年龄段。

②FIRES不包括大多数的儿童热性癫痫持续状态（长时间的热性惊厥），因为儿童热性惊厥通常在癫痫发作前的24h内才具有发热病史，或在癫痫发作后才发现发热。虽然该定义可能也包括一些不寻常的“热性癫痫持续状态”病例，如发热持续＞24小时且表现为难治性癫痫持续状态。此种情况可能表现出与NORSE的其他病例相似的病理生理学机制，尽管被认为是该疾病谱的轻微型。这些自限性病例与更多典型NORSE病例的特殊性或重叠性病因及病理生理学机制都有待于未来研究进一步探索。

3流行病学、病因及发病机制

NORSE和FIRES最常见于先前健康的年轻人及学龄期儿童，也可见于60岁以上的成年人。大多数成年人病例中，女性比例更高，而儿童期病例中男孩比例更高。确切的发病率未知，但估计占难治性癫痫持续状态的20%。

部分NORSE患者经过大量检查评估可明确病因。既往文献已报道将近种罕见的SE病因，并将其归为炎性和自身免疫性脑炎，罕见的感染性脑炎，遗传性疾病和中毒性疾病四大类，其中最常见的病因是自身免疫性脑炎，包括散发的和副肿瘤病例，突出了在未明确病因的RSE病例中自身免疫学检查评估的重要性。最多见的自身抗体为抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）抗体和抗电压门控钾通道复合物（VGKCC）抗体，也可见于狼疮脑病、自身免疫性甲状腺炎相关的类固醇反应性脑病（SREAT）、抗谷氨酸脱羧酶65kDa（Anti-GAD65）脑病、抗-Hu脑病。少部分病因为病原体感染，如EB病毒、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、肺炎支原体、梅毒、弓形虫感染等。更少见的病因有软脑膜转移瘤、克雅氏病。若经过详细筛查仍未能明确NORSE病因，则定义为“隐源性NORSE”。“隐源性NORSE”与自身免疫性脑炎引起的NORSE具有相似的临床病程，但癫痫持续状态时间往往更长。

隐源性NORSE和FIRES均表现为癫痫发作和脑病迅速进展，最终演变为超难治性癫痫持续状态，FIRSE起病前有前驱感染史。不同于慢性癫痫的爆发性发作，NORSE和FIRSE可持续数周。不同于脑炎，NORSE和FIRSE的癫痫发作多耐药且无潜伏期。少数完善检测的病例中SCN1A、POLG1、PCDH19基因并未发现突变。目前尚无明确的发病机制可以解释NORSE和FIRES的特殊临床表现。然而，大多专家推测与中枢神经系统内的爆发性炎症反应相关。已有研究在儿童FIRES患者的脑脊液中发现过多的促炎因子和趋化因子，而在其他炎症性和非炎症性神经系统疾病的对照组中并未发现相关异常，这些分子具有惊厥活性，它们的聚集可以激活T细胞、血管周围细胞、神经胶质细胞并可持续数日，从而促进癫痫发作，这也解释了从前驱感染到癫痫持续状态发生的潜伏期。然而，由于未在非炎症性RSE病例中进行对照研究，尚不能明确炎症反应究竟是长时间RSE的病因还是后果。此外，这种细胞因子风暴是否足以解释SE的长时间持续发作也不清楚。其他的机制可能包括线粒体或突触可塑性功能障碍。个人易感性可通过HLA亚型或细胞因子途径的等位基因变异明确，而验证这些假说的研究正在进行中。图1为文献提出的FIRES的可能机制。

图1FIRES可能的发病机制

4临床特征

（1）临床表现

成年人2/3的病例及90%病因未明的病例中会有轻度非特异性的胃肠道疾病、上呼吸道感染或流感样前驱症状。发热存在于至少1/3的NORSE患者及全部的FIRES患者中。前驱症状发生于癫痫发作的1-14天内，部分患者可能在间隔期几天内都无前驱症状。癫痫发作最初短暂，不频繁，在数小时或数天内癫痫发作和脑病迅速进展，并演变为超难治性癫痫持续状态，通常需要收住ICU，并实施麻醉。最常见的癫痫发作类型为局灶性癫痫发作继发全面性发作。

（2）脑电特征

脑电表现多种多样，可为散发性或周期性放电，可为偏侧、双侧独立或多灶性，通常累及额颞区，全导放电模式既往文献也有报道。近期，一项回顾性研究发现FIRSE具有3种脑电特征表现：①类似于δ刷的β-δ复合波；②癫痫发作时由局灶快活动演变为节律性尖波或尖慢复合波；③快速变换的发作期活动。这些初步发现有待于进一步的研究探讨。

（3）影像特征

研究发现，70%的病例在头颅MRI的T2、FLAIR序列显示出边缘叶或新皮质区的信号异常，多为双侧。基底节区和岛叶周围受累也有报道。随访影像学发现，1/3的病例显示出弥漫性脑萎缩。近期的两项研究同样强调了成人及儿童患者头颅MRI中T2、FLAIR序列短暂性的双侧信号改变。但目前尚不清楚此类影像学变化是否提示特定的发病机制，还是仅仅作为长时间癫痫发作的后果。

（4）脑脊液

2/3病因未明的患者表现为轻度脑脊液细胞增多和脑脊液蛋白增多，但这些发现可能是由于长时间严重的癫痫发作导致而非提示炎症性或感染性的病因。

5诊断

在无特定诊断测试的情况下，NORSE和FIRES是在RSE排除了明确病因情况下的临床诊断，通常需要48-72小时。后续仍然需要大量的临床评估以确定RSE的罕见病因，应侧重于自身免疫性和不常见的感染性病因，并考虑到每个病例的独特性。图2为NORSE和FIRSE推荐的诊断评估流程图，详细参照“