注意这些药物可能引起甲状腺功能异常

注意！这些药物可能引起甲状腺功能异常

药源性甲状腺疾病是使用药物而引起的，包括甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减）、甲状腺肿及亚临床甲状腺疾病等。

甲状腺激素（TH）以碘为原料，由滤泡上皮细胞合成。首先是滤泡聚碘，滤泡上皮细胞通过主动转运机制选择性摄取和聚集碘，通过钠-碘同向转运体将碘转运到滤泡腔；再者是酪氨酸碘化，滤泡中的碘在甲状腺过氧化物酶（TPO）催化下迅速氧化为活性碘，与甲状腺球蛋白（TBG）分子上的酪氨酸残基结合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT）；最后为碘化酪氨酸缩合，MIT和DIT在TPO作用下缩合成甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3），后释放入血。

体内的TH主要以结合形式存在于循环血液中，与TH结合的蛋白质主要是甲状腺球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）和白蛋白。在外周组织，体内80%的T4、T3在脱碘酶的作用下经脱碘途径代谢，20%通过非脱碘途径代谢。TH的分泌受腺垂体分泌的促甲状腺激素（TSH）调节，而TSH又受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）的调节，形成了下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）调节系统。

▌影响甲状腺细胞对碘的摄取：

碘剂、含碘造影剂可通过抑制碘摄取和甲状腺激素的分泌，致甲状腺素水平降低，甚至出现原发性甲状腺功能减退表现。

▌增加TBG浓度：

雌激素如雌二醇、炔雌醇环丙孕酮等，能增加肝脏TBG的合成，且雌激素所致的TBG糖基化可使其代谢清除率减慢、半衰期延长，进而升高T4的浓度，且与雌激素剂量呈现正相关。

▌减少TBG浓度：

①雄激素、糖皮质激素可抑制TBG合成，降低T4浓度，但游离T4（FT4）及TSH浓度变化不大，可在正常范围内。

②抗肿瘤药如5-氟脲嘧啶、L-天冬酰胺酶可影响血中TBG浓度而致甲状腺功能减退。

▌影响TBG功能：

肝素、非甾体抗炎药（NSAIDs）、大剂量呋塞米能抑制T4、T3和TBG的结合，减少总体激素的水平，但FT4可正常。

▌影响甲状腺激素的代谢：

①甲状腺激素的活化即T4向T3的转化需1型或2型5’-脱碘酶的激活；

②肾上腺皮质激素、胺碘酮、β受体阻滞剂等可抑制脱碘酶，使外周或垂体组织中T4向T3的转化减少，胺碘酮也抑制T4进入肝脏的过程，引起T4代谢性清除下降，致甲状腺激素活性下降；

③生长激素、苯妥英、苯巴比妥可激活脱碘酶，增加血T3水平；

④利福平可影响甲状腺激素的代谢，增加甲状腺激素的代谢率和清除率，致原发性甲状腺功能减退症。

▌对甲状腺滤泡的直接毒性作用：

胺碘酮对甲状腺滤泡细胞可产生直接毒性而引起破坏性甲状腺炎，可加剧自身免疫反应而引发桥本氏甲状腺炎及致甲减，可破坏滤泡上皮细胞后因大量TH释放入血而致甲亢。

▌诱导甲状腺自身抗体产生：

干扰素α是调节免疫的细胞因子，可能诱导机体产生甲状腺自身抗体而诱发自身免疫性甲状腺疾病，与性别、使用疗程等有关。其甲状腺异常有甲状腺自身免疫炎症，Graves病，甲状腺功能减退症，非自身免疫性、损伤性甲状腺炎等。

▌抑制TPO活性：

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、索拉非尼等，其对甲状腺细胞有直接毒性作用，且抑制TPO活性使甲状腺激素合成减少，也抑制甲状腺对碘主动摄取等，引起甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进及破坏性甲状腺炎。

▌干扰垂体TSH分泌：

①TSH分泌主要受TRH和血中甲状腺激素水平的双重调节，TRH对腺垂体的刺激作用与血中T4、T3的反馈抑制作用相互影响而维持外周血液中甲状腺激素的稳态；

②促进TSH分泌：雌激素可增强腺垂体对TRH的反应，使TSH分泌增加，进而使TH分泌增加；多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺，阻断多巴胺受体，调节TRH的合成及释放，提高血清基础TSH水平；

③抑制TSH分泌：糖皮质激素通过影响下丘脑TRH和垂体TSH的分泌，致血清TSH水平降低，但极少引起甲状腺功能减退症，但早产儿静脉使用后，可出现血清TSH水平下降，同时伴有FT4下降；生长抑素及其类似物如奥曲肽等，可抑制下丘脑TRH的释放或直接作用于垂体TSH细胞抑制TSH的分泌，致血清TSH和FT4下降，通常是暂时的，可见于正常人、垂体生长激素（GH）分泌瘤和TSH分泌瘤者；类维生素A药如贝沙罗汀可直接作用于垂体TSH细胞上的TSHβ亚单位基因，进而较强抑制垂体TSH的分泌，致血清TSH降低，可伴有临床甲状腺功能减退表现。

▌影响甲状腺激素的释放：

锂盐对甲状腺有直接抑制作用，可抑制甲状腺激素的释放，对下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能也有一定影响。其引起的甲状腺异常主要是甲减、甲状腺肿、甲状腺毒症。

甲亢治疗后反复低血糖，幕后凶手竟然是？

临床病例

患者，女，45岁，因“心悸、手抖、怕热3月余，大汗、饥饿感6天”为主诉入院。现病史：患者于3月前因无明显诱因出现心悸、手抖、医院完善甲状腺彩超、甲状腺功能、甲状腺摄碘率后明确诊断为甲状腺功能亢进症，规律口服甲巯咪唑抗甲亢治疗，来我院前甲巯咪唑用量为每次10mg，bid，口服。6天前患者开始反复出现心慌、大汗、饥饿感，进食后可缓解。今日清晨被家人发现呼之不应，经送至我院，测血糖1.9mmol/L，当时急查头部CT未见出血及占位，静推及静滴葡萄糖后意识恢复正常，复查血糖10.8mmo/L，为进一步明确诊治收入院。既往史：否认头颅外伤、癫痫、冠心病、高血压、糖尿病等病史；否认胰岛素及其他降糖药物应用史；家族史无特殊。入院查体：体温36.3℃，脉搏98次/分，呼吸18次/分，血压/80mmHg，体重58kg；神志清，精神欠佳，轻度突眼，双手震颤（+），颈软，甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未触及结节，未闻及血管杂音；双肺呼吸音粗，无干湿性啰音；心律齐，各瓣膜区未闻及杂音，全腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未及，双肾区无叩击痛。双下肢无水肿。四肢肌力正常，肌张力正常，病理征阴性。

入院后的相关检查

入院后，我们为患者做了相关检查，血常规、尿常规、大便常规、血生化、肿瘤标志物、皮质醇均未见明显异常；传染病九项未见异常；心电图大致正常；心脏彩超未见明显异常；颅脑及胸部CT未见明显异常。胰腺增强CT未见明显异常。

甲状腺彩超：甲状腺肿大伴血流异常丰富，呈“火海征”。

甲状腺静态显像：双侧甲状腺中度肿大，摄锝功能增强。

甲状腺摄碘率：2h为42.2%，24h为72.6%。

甲状腺功能结果如下：

糖耐量及胰岛素释放试验：

低血糖时血糖2.41mmol/L，C肽16.16ng/mL，胰岛素＞μIU/mL。

糖尿病相关抗体：胰岛素自身抗体（IAA）阳性，胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶抗体、抗酪氨酸磷酸酶抗体均阴性。

诊断与治疗

患者确诊Graves病后，服用甲巯咪唑治疗，随后反复出现严重低血糖症状，血液中检出高水平胰岛素及胰岛素自身抗体阳性。

最后诊断：Graves病、甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征。

治疗：停用甲巯咪唑，改善饮食结构（高纤维、高蛋白、低碳水化合物），少食多餐。同时加用醋酸泼尼松片（每次10mg，tid），3d内自发性低血糖次数明显减少。2周后行I治疗Graves病，术后按每周减少5mg的速度，将泼尼松减量至停用。半年后复诊甲功正常，0GTT示胰岛素水平显著下降、C肽水平正常，糖化血红蛋白水平正常，糖尿病相关抗体均为阴性，Graves病、胰岛素自身免疫综合征临床治愈。

当心药物诱发胰岛素自身免疫综合征

胰岛素自身免疫综合征(IAS)又称自身免疫性低血糖(AIH)，是由于血中非外源性胰岛素诱导产生高浓度免疫活性胰岛素(IRI)和高效价胰岛素自身抗体(IAA)，主要临床特点为在未应用外源性胰岛素情况下自发性低血糖发作。是继胰岛素瘤和胰外肿瘤引起自发性低血糖的第三大病因。

IAS发病机制尚不明确，可能是在易感基因的基础上，自身免疫缺陷及服用相关药物诱发产生IAA共同作用的结果。

多伴发的自身免疫性疾病：Graves病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、黑棘皮病、多发性肌炎、血液系统疾病等。

相关诱发药物主要是使用含巯基的药物：抗甲状腺药物甲巯咪唑、降压药物卡托普卡、护肝药物如谷胱甘肽和硫普罗宁，抗生素如亚胺培南、青霉素G和β类酰胺酶类抗生素，抗氧化药物α-硫辛酸等均可诱发IAS，以甲巯咪唑最为多见。目前研究认为，含硫基药物的硫基与胰岛素双硫键发生反应后，内源性胰岛素变构，触发免疫反应，从而产生IAA。

IAS诊断目前没有统一标准，符合以下几点有助于诊断：（1）自发性低血糖临床表现，发作时血糖＜2.8mmol/L。（2）血浆C肽及胰岛素水平显著增高，血清胰岛素浓度可＞μIU/mL，在其他导致低血糖的疾病中，血清胰岛素浓度极少能达到如此高的水平。（3）未曾使用外源性胰岛素，但血液中存在高滴度IAA。（4）排除其他导致低血糖原因的疾病。

IAS以反复发作的低血糖为主要临床特征，需与胰岛素瘤及B型胰岛素抵抗相鉴别：

IAS预后较好，低血糖症状多数可在1-3个月内缓解。IAS的治疗原则主要为消除胰岛素自身抗体，纠正并预防低血糖发作。首先，需停用诱发IAS的药物，调整饮食结构，予低碳水化合物、高纤维和高蛋白饮食，并少食多餐，可使部分患者症状缓解。研究发现，应用α‐糖苷酶抑制剂可缓解低血糖。如果出现意识障碍，或停用诱发药物并调整饮食结构后仍频发低血糖，应该及时给予激素治疗，既可以提高患者对低血糖的应激能力，保护低血糖时的神经损害，又能抑制胰岛素自身抗体的解离，还可以对已经存在的自身免疫疾病有一定帮助。极其严重的病例可行血浆置换、胰腺部分切除等治疗。Graves病合并IAS时，多主张行I治疗。

来源医学界内分泌频道、优优行医、医脉通内分泌科

温馨提示：一泌科附院内分科专注诊治各种疑难罕见高血压，积累了大量继发高血压筛查的病例，具有丰富临床经验，拥有完备的筛查试验设备和检测仪器，有需要请您联系-（医办室）谷君（副主任医师）

谷君，女年5月出生，副主任医师，硕士研究生，张家口市医学会内分泌学会委员，张家口市医学会糖尿病足分会委员，中共微循环学会张家口周围血管疾病分会委员。年毕业于哈尔滨医科大学，获内科学内分泌硕士学位。年8月在河北医院内分泌科参加工作，年晋升为主治医师医院进修学习一年，年晋升为副主任医师。在糖尿病、甲状腺疾病、肾上腺疾病及骨代谢疾病诊治方面积累了丰富的临床经验。获河北医学科技奖二等奖1项，完成河北省卫生厅医学研究重点课题并取得成果1项，以第一作者在在《中华骨质疏松与骨矿盐杂质》、《中国糖尿病杂志》、《国际内分泌代谢杂志》、《中国临床医生杂志》、《中国现代医学杂志》等核心期刊发表论文数篇，出版论著2部。擅长肾上腺疾病、垂体疾病、骨代谢疾病、性腺疾病、糖尿病、甲状腺疾病。特别是在垂体疾病、内分泌高血压和性腺疾病的诊断和治疗方面经验丰富。

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