临床研究分化型甲状腺癌肺转移碘

本文转载自中华核医学与分子影像杂志。

文章来源：中华核医学与分子影像杂志,,37(09):-.

作者：王宸赵腾李娇高文林岩松

单位：　中国医学科学院、北京协医院核医学科

摘要

目的探讨DTC肺转移患者I治疗后早期Tg变化与远期临床转归的关系。

方法回顾性分析年1月至年6月合并肺转移DTC患者47例[男13例，女34例；平均年龄(41.6±16.3)岁],根据2次I治疗后血清抑制性Tg变化分为3组：G1组，Tg呈下降趋势，且下降幅度大于50%；G2组，Tg下降幅度不足50%或上升幅度不足10%；G3组，Tg水平上升，且升高幅度大于10%。中位随访时间为d，根据血清学及影像学随诊结果将患者临床转归分为缓解、稳定、进展。探讨I治疗后早期Tg变化与远期临床转归间的关系。采用χ2检验、Fisher确切概率法分析数据。

结果G1组占44.7%(21/47)，G2组占40.4%(19/47)，G3组占14.9%(7/47)。G1组缓解人数占19.0%(4/21)、稳定占81.0%(17/21)、无进展患者，G2组相应数据为2/19、12/19和5/19，G3组全部进展(7/7)。I治疗后早期Tg变化与远期临床转归有关(Fisher确切概率法，P0.01)。

结论早期I治疗后的抑制性Tg水平变化有助于预测DTC肺转移患者的远期临床转归。I治疗后的抑制性Tg水平上升者，提示从I治疗中获益小，进展为I难治性概率加大。

DTC是较常见的内分泌肿瘤，其中1%～23%的患者初诊时已发生远处转移。肺是DTC最常见的远处转移部位，肺转移是DTC患者的主要致死原因。I是有效治疗远处转移灶的方法之一，但并非所有患者均能从中获益。目前，国际上对于甲状腺癌伴有肺转移患者的研究主要侧重于远期预后。本研究旨在探讨DTC伴肺转移I治疗后抑制性Tg早期变化与患者远期临床转归的关系，以期为早期从肿瘤血清生化指标变化角度预测I治疗效果及预后提供依据。

对象和方法

1．患者资料

回顾性分析年1月至年6医院核医学科就诊的合并肺转移的DTC患者47例，男13例、女34例，平均年龄(41.6±16.3)岁。其中甲状腺乳头状癌45例，滤泡状癌2例。所有患者均行甲状腺全切或次全切除术，术后I治疗剂量为(±)MBq，TgAb中位数为11.88kU/L。

肺转移标准：

(1)病理证实的肺转移；

(2)影像学提示的肺转移：I全身显像(wholebodyscan，WBS)显示肺部有异常摄I灶；胸部CT或18F－FDGPET/CT提示有肺部转移病灶且Tg水平持续增高。

纳入标准：

(1)符合肺转移标准的DTC患者；

(2)于本院行I治疗；

(3)具备相关血清学及影像学资料；

(4)TgAbkU/L。

排除标准：

(1)TgAbkU/L；

(2)患者未于本院行规律随访，欠缺相关血清学及影像学资料。

2．影像学检查

患者口服IMBq，48h后行I诊断性WBS(diagnosticWBS,Dx－WBS)；口服治疗剂量I，5～7d后行治疗后WBS(post－therapyWBS,Rx－WBS)。使用双探头SPECT仪(美国GEInfiniaHawkeye型)行前后位全身显像。采用高能平行孔准直器，矩阵为×，能峰keV，窗宽20%，扫描床移动速度20cm/min。

3．血清学检测

Tg和TgAb采用电化学发光免疫分析法检测(美国罗氏公司，E)，检测范围分别为0.～.μg/L和10～4kU/L，灵敏度分别为0.μg/L及10kU/L。TSH测定采用化学发光免疫分析法(德国拜耳公司，ADVIACENTAVRXP)，检测范围为0.～.mU/L。

4.I治疗及治疗后随访

所有患者I治疗前准备、治疗方案及随访均参照ATA相关指南及《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》。每次I治疗前要求患者未服或停服甲状腺素片，低碘饮食2～3周，使TSH水平升至30mU/L以上。检查项目：血清TSH30mU/L时的刺激性Tg、TgAb、TSH及胸部CT平扫。I治疗剂量及方案根据患者年龄、病情、病灶摄I情况及治疗中血清学变化进行调整。患者于I治疗后第3天开始服用甲状腺素片，使TSH0.1mU/L，并于治疗后3～4个月在TSH抑制治疗情况下复查Tg、TSH、TgAb及胸部CT。2次I治疗间隔6～12个月，随访Tg、TSH、TgAb及胸部CT等。中位随访时间为d，在最后1次随访时进行临床转归评估。

5.2次I治疗后患者分组及多次治疗后远期临床转归评价

根据2次I治疗后血清抑制性Tg变化，将患者分为3组：G1组，Tg呈下降趋势，且下降幅度大于50%；G2组，Tg下降幅度不足50%或上升幅度不足10%；G3组，Tg水平上升，且升高幅度大于10%。

将多次I治疗后患者远期临床转归分为：缓解，末次随诊时血清刺激性Tg1.0μg/L或抑制性Tg0.2μg/L;稳定，血清Tg水平下降，但血清刺激性Tg≥1.0μg/L或抑制性Tg≥0.2μg/L；进展，血清Tg水平上升或胸部CT上出现新病灶。达到缓解和稳定为患者从I治疗中获益。

6．统计学处理

应用PASW18.0软件分析数据，符合正态分布的计量数据以±s表示。分别采用两样本t检验、χ2检验或Fisher确切概率法、Mann－Whitney及Kruskal－Wallis秩和检验分析数据。P0.05为差异有统计学意义。

结果

1．患者一般情况

47例患者BRAF基因是否突变(χ2＝5.，P0.05)、I治疗后肺部病灶是否摄I(χ2＝12.，P0.05)与患者I治疗后抑制性Tg变化有关(H＝7.,P0.05)。

2．分组情况及远期临床转归评价

47例DTC合并肺转移的患者经2次I治疗，G1组占44.7%(21/47)，G2组占40.4%(19/47)，G3组占14.9%(7/47)。G1组中缓解者占19.0%(4/21)，稳定者占81.0%(17/21)，无进展者；G2组中缓解者占2/19，稳定者占12/19，进展者占5/19；G3组全部进展，并有5例患者最终呈I难治性。

3．影响远期临床转归的因素

对影响患者的一般资料与远期临床转归进行分析，结果(表1)显示，早期抑制性Tg变化与患者远期临床转归有关。Tg下降越明显，患者远期临床转归越好；Tg若无明显下降或反而上升，则患者临床转归较差。年龄(P＝0.)、TNM分期(P＝0.)、首次I治疗前刺激性Tg水平(χ2＝5.，P＝0.)、2次I治疗后抑制性Tg水平(u＝71.，P＝0.)及病灶是否摄I(P＝0.)与远期临床转归有关。

讨论

DTC是预后相对较好的恶性肿瘤，但发生转移后肿瘤相关死亡风险明显升高。研究指出，约1%～23%的DTC患者会发生远处转移，且75%的患者远处转移部位为肺。约30%远处转移的患者在治疗过程中逐渐失分化，最终发展为I难治状态，其10年生存率不足10%，此部分患者的早期诊断及后续治疗是目前甲状腺癌领域的重点和难点。血清Tg水平作为反映肿瘤负荷的灵敏指标，在预测远处转移中具有一定价值。但其与DTC肺转移患者远期临床转归的关系鲜有报道。

为避免残留甲状腺组织及TSH对Tg水平的影响，本研究采用2次I治疗前后抑制性Tg水平作为观察指标，将动态评估量化，以更真实地反映患者肿瘤负荷。本研究结果显示，对于I治疗后早期抑制性Tg呈下降趋势且下降幅度50%的G1组患者，经过中位50个月的随访，均未出现疾病进展，提示早期抑制性Tg下降越明显，肿瘤对I治疗的反应越好，越能从I治疗中获益；而对于I治疗后抑制性Tg上升的G3组患者，随访结束时所有患者病情均出现进展，远期对I治疗的反应较差，5/7呈现I难治性，这提示I治疗后的抑制性Tg变化特征有望用于预测患者远期I难治性的可能，为后续适时采用其他方法(如诱导分化、靶向治疗等)提供了早期依据。

目前主要依据WBS、PET等对I难治性病灶进行评估，耗时较长，且价格昂贵。本研究结果提示，有望通过I治疗后的早期抑制性Tg水平变化来间接预测患者从I治疗中的获益情况，更加及时与简便。

结合2次I治疗后抑制性Tg水平对预测患者病情进展风险具有一定意义。对于Tg下降不明显或上升的患者，其进展风险明显高于Tg明显下降的患者，且2次治疗后抑制性Tg水平越高，进展风险越大。因此，早期I治疗后抑制性Tg变化可以预测患者从I治疗中的获益情况，为后续治疗决策提供参考。

本研究中，患者BRAFVE突变情况、I治疗后肺部病灶是否摄I与患者I治疗后抑制性Tg变化有关。本课题组的前期研究表明，BRAFVE基因突变与肺部转移灶不摄I有关。本研究中，G3组BRAFVE突变率为4/7，而G1组仅为19%(4/21)，笔者认为可能是BRAFVE基因突变影响了病灶的摄I能力，进而影响了病灶对I治疗的反应，使2次抑制性Tg下降不明显甚至出现上升趋势。此外，患者年龄、TNM分期、首次I治疗前刺激性Tg水平、病灶是否摄I与患者远期临床转归相关，与之前的研究一致。

DTC患者生存时间较长，本研究随访结束时无法观察到多数患者的生存时间，下一步将继续研究I治疗后Tg水平与患者生存时间的关系。

综上所述，早期I治疗后的抑制性Tg水平变化可以预测患者的远期临床转归。I治疗后的抑制性Tg水平上升，提示患者对I治疗的反应较差，远期出现I难治性的可能性大。

参考文献：

王宸,赵腾,李娇,等.分化型甲状腺癌肺转移I治疗后早期Tg变化与远期临床转归的关系[J].中华核医学与分子影像杂志,,37(9):-.

DOI:10./cma.j.issn.-..09.