妇科肿瘤生物标志物的研究新进展

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组织病理学是肿瘤诊断与治疗的“基石”，但在其临床应用的过程中却存在着一些困惑，例如同样的病理类型、同样的FIGO分期、同样的术者、同样的手术结局，患者的预后却差异巨大，有的患者能够长期生存，有的患者却很快复发。在精准医学的概念提出之前，临床医生对疾病的精准诊断和精准治疗不甚了解，因而存在上述困惑。随着精准医学的逐步发展，这些困惑逐渐被揭示、解答。未来的肿瘤治疗将进入精准医学时代，以个体化为基础，在基因检测、生物信息及大数据科学的加持下，为每个患者提供“量身定做”，独一无二的治疗方案。本文分析了生物标志物指导下的妇瘤精准治疗现状，并分享了ASCO妇科肿瘤生物标志物的研究进展。

分子分型的出现，

推动了卵巢癌的精准治疗

卵巢癌是女性生殖系统第二常见的恶性肿瘤，存在高度异质性。卵巢癌分子分型概念的提出，为探索其异质性、预后评估及个体化治疗方案等方面提供了新依据。

在卵巢癌分子分型的基础上，根据临床用药指导意义分类的生物标志物包括同源重组修复基因（BRCA1/2和HRD）、错配修复基因（dMMR/MSI和TMB）、PI3K/mTOR、NTRK、FGFR信号通路上的基因以及非靶点基因变异（如CCNE1扩增）等。生物标志物的检测进一步指导了PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂、靶向治疗药物、手术治疗、化疗、放疗、姑息治疗等治疗方式的选择。

ASCO：卵巢癌早期诊断研究进展

年ASCO妇瘤领域生物标志物相关的研究超40项，涵盖了癌症风险评估、早筛早诊和精准治疗。其中关于卵巢癌的研究有22项。在卵巢癌早期诊断的相关研究中，研究者们通过新型肿瘤辅助诊断生物标志物与诊断模型探讨了多组学大数据的分析与应用。

其中一项研究是基于血清学检测诊断附件肿块的卵巢癌患病风险的研究。临床中，有10%的女性因附件肿块接受手术治疗，其中仅10%~30%的附件肿块是恶性，如果肿瘤有恶性肿瘤迹象，建议进行分期手术。多元指数分析MIA和MIA2G有助于指导临床决策，开发MIA3G有助于提高诊断特异性，提高临床应用价值。该研究收集了一些临床常用的参数，如CA、转甲状腺素蛋白、HE4、B2M、FSH、ApoA1、年龄、转铁蛋白、绝经状态。采取MIA3G用于学习和构建诊断模型进行研究。研究结果显示，MIA3G诊断灵敏度比CA高26.1%，特异性相当。

另一项研究是关于循环肿瘤DNA（ctDNA）在卵巢癌诊断中的应用。卵巢癌通常在诊断时或新辅助化疗后，行腹腔镜探查以评估手术可切除性。目前没有临床或生物标志物可以正确预测肿瘤的可切除性，并且可以避免对最初无法切除的患者进行第二次腹腔镜探查。该研究将循环肿瘤DNA（ctDNA）作为卵巢癌可切除性的非侵入性生物标志物，入组了初诊的卵巢癌，评估需要行新辅助或辅助化疗的患者，手术前后、新辅助化疗前、后和随访中收集外周血和或组织样本，结合术前ctDNA阴性率、新辅助化疗后或术后ctDNA清除率分析ctDNA与完全切除或疾病复发之间的关系。结果显示，92.1%患者基线ctDNA阳性（43/47），基线VAF（突变丰度）与腹膜种植相关。新辅助化疗后ctDNA清除倾向与IDS完全切除相关。

ASCO：卵巢癌精准治疗研究进展

卵巢癌精准治疗的相关研究主要通过精准治疗患者长期获益及PARP抑制剂分子检测探讨了PARP抑制剂疗效预测基因检测项目的正确开展。

一项关于卵巢癌NGS检测的研究探索了个体化治疗能否改变肿瘤患者生存结局的问题。该研究回顾性分析了卵巢癌患者全基因组结果（CGP），探讨了个体化NGS对卵巢癌患者PFS和OS的影响、驱动基因突变对治疗选择的指导意义、BRCA突变和LOH（杂合性缺失）与疾病缓解和患者生存的关系以及临床医生的态度——参考价值和临床价值。研究结果显示，NGS检测显著提高卵巢癌患者的OS；CGP检测可能提供卵巢癌预后和预测信息；BRCA和high-LOH与PARP抑制剂疗效和患者OS均相关；有必要开展前瞻性大样本研究。

另一项GINECO/GINEGEPS研究旨在评估晚期卵巢癌组织中RAD51功能性检测。现有的HRD检测主要检测BRCA突变和/或基因组不稳定性评分，其缺陷在于HRD检测效率较低，失败率在15%~18%。而RAD51使用FFPE样本即可检测，同时可测量S期细胞募集，RAD51至细胞核聚焦点的能力，从而对同源重组修复能力的功能进行很好的评估。该研究希望通过RAD51功能性检测评估初诊上皮性卵巢癌同源重组修复能力，探索RAD51与含铂化疗疗效和BRCA突变的关系。

几乎所有的卵巢癌患者存在DNA双链损伤，55%存在RAD51表达缺失。该研究中90%的组织样本可完成RAD51检测；gh2AX（DNA双链损伤标志物）几乎存在于所有卵巢癌组织中，55%组织样本RAD51表达阳性。RAD51表达阴性患者采用含铂NACT后ORR和PFS更好，RAD51表达阳性可降低BRCA突变患者对含铂NACT敏感性。

该研究提示，EOC同源重组修复功能检测组织样本需求量低，90%组织样本可完全检测，EOC初始DNA双链损伤水平高，55%无法在S期富集RAD51到细胞和聚集点。RAD51是HRD潜在生物标志物，RAD51阴性EOC患者对新辅助含铂化疗的敏感性提高，BRCA突变/RAD51高表达肿瘤患者对新辅助含铂化疗的敏感性低。但RAD51状态是否可作为预测PARP抑制剂敏感性的生物标志物，还需要更多的大型研究。

关于HRR基因检测的问题，PAOLA-1研究显示，HRR+（不包括BRCA）不能预测一线维持治疗疗效。此次会议中，一项中国泛癌种HRR基因回复突变情况综合分析的研究也对HRR基因进行了探索。

研究者们对例泛瘤种患者（包括17种以上癌症类型）的二代测序数据进行回顾性分析，已确定同源重组修复（HRR）基因中的致病性/可能致病性（P/LP）种系突变及后续可能出现的体细胞逆转突变，识别出恢复开放阅读框的体细胞突变，并通过测序确定体细胞突变是否发生在与种系突变相同的等位基因，从而将其进一步分为确定性和假性逆转突变。

该研究在3例患者中观察到了多个体细胞回复突变，表明了耐药机制的异质性。5例有详细治疗史的患者在全身铂类化疗和/或PARP抑制剂治疗后检测到回复突变。1例转移性乳腺癌患者在检测到BRCA2突变前，接受过6次化疗，其中包括2次内皮抑制素胸腔灌注化疗和洛铂化疗；该患者随后接受了奥拉帕利单药治疗，但无进展生存期仅为2个月。由此可以看出，回复突变患者接受PARP抑制剂生存期较短。

还有一项比较Rucaparib或化疗用于BRCA突变、晚期复发性卵巢癌患者的研究。研究显示，在疗效分析和ITT人群中，rucaparib组的中位PFS均优于化疗组。在BRCA逆转突变患者的探索性分析中，rucaparib组（2.9个月）的中位PFS短于化疗组（5.5个月）（HR=2.），两组的ORR无明显差异。不良事件与既往研究报道的类似。

小结

卵巢癌辅助诊断是转化医学研究的新领域，应用大数据技术整合多组学参数可以辅助卵巢癌诊断，ctDNA检测有望协助临床医生评估腹膜转移情况，预测新辅助化疗效果。卵巢癌精准治疗，分子分型指导的肿瘤个体化治疗可以改善患者预后，尤其随着靶向药物增多和联合用药机制明确，该方式具有临床推广价值。多组学技术的应用有助于评估患者HRD状态，重视RAD51蛋白检测、HRR检测及HRR基因回复突变的临床意义，有助于推动PARP抑制剂的精准使用和患者预后的评估。

责任编辑丨雪顶莓莓

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