学术进展甲状腺癌耐药机制研究

一、文章简介

哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所及其他机构的研究人员对一名甲状腺癌患者耐药前后肿瘤组织进行全外显子组测序，发现了两个新发突变。这两个突变导致癌症患者对依维莫司的继发性耐药。研究还认为直接激酶抑制剂可能对此类突变患者依然有效。相关研究发表在《NEnglJMed》杂志上。

二、研究背景

依维莫司是美国FDA批准的口服mTOR抑制剂，对于mTOR代谢途径突变患者有效，依维莫司耐药机制尚不明确。TSC1,TSC2以及STK11等肿瘤抑制基因的突变会导致mTOR的激活。

三、研究方法

本研究入组一名57岁的女性转移性甲状腺未分化癌（ATC）患者。这是一种恶性程度很高的甲状腺癌，通常在5个月内致命。在接受依维莫司（everolimus）治疗后，这位患者在18个月内几乎完全缓解，但随后出现继发性耐药，疾病进展。对治疗前后肿瘤组织进行全外显子组测序，并对新发突变进行蛋白结构模拟以及细胞实验验证。

四、研究成果

通过测序治疗前的肿瘤和耐药的肿瘤，研究人员在治疗前肿瘤的TSC2中发现了一个无义突变，TSC2是mTOR的负调控因子。这个突变可以解释患者对依维莫司（mTOR抑制剂）的响应。同时，他们又在耐药肿瘤中发现了一个mTOR突变，这导致患者对mTOR抑制剂的耐受。

图1TSC2截断突变(Q*)导致其羧基端GTP激活蛋白结构域缺失，此结构域参与形成mTOR抑制复合体（A）。MTOR基因突变为继发性突变，导致依维莫司不结合靶标蛋白（B），并且该突变在治疗前肿瘤中占比0%，在耐药后组织中占比96%。

图2对mTOR新发突变进行验证。结构模拟Docking结果表明突变后空间位阻组织了药物和靶点的结合。定点突变后mTOR质粒转染T细胞证明突变后转染细胞对雷帕霉素耐药。免疫印迹预示mTOR突变型对激酶抑制剂依然有效。

五、参考文献

Wagle,N.,B.C.Grabiner,etal.().Responseandacquiredresistancetoeverolimusinanaplasticthyroidcancer.NEnglJMed(15):-.