热点速递乐伐替尼治疗晚期甲状腺癌

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导语

年，美国FDA批准乐伐替尼用于碘难治性分化型甲状腺癌的一线治疗。作为广谱酪氨酸激酶抑制剂的代表药，它可以抑制促血管新生通路上的多个靶点，遏制肿瘤细胞的生长和增殖。但是，药物相关不良事件使得临床医师必须权衡乐伐替尼治疗带来的临床获益与风险。随着近年来各项临床试验和真实世界研究的开展，乐伐替尼已被拓展应用于甲状腺髓样癌和未分化癌的治疗，其有效性和安全性到底如何，尚难定论。本期，我们从EurJCancer、Thyroid、JEndocrinolInvest、Endocrine四类期刊上，追踪乐伐替尼治疗甲状腺癌的最新研究进展。

本期关键词：

乐伐替尼；酪氨酸激酶抑制剂；碘难治性甲状腺癌；甲状腺髓样癌；甲状腺未分化癌

一、日本III期SELECT研究中接受乐伐替尼治疗的碘难治性分化型甲状腺癌患者肺转移对总体生存期的影响题目：Impactoflungmetastasesonoverallsurvivalinthephase3SELECTstudyoflenvatinibinpatientswithradioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancer文献来源：EurJCancer.Feb18;:51-57.影响因子：7.第一作者：TaharaM作者单位：NationalCancerCenterHospitalEast,Kashiwa,Japan.摘译点评：倪文婧背景：此前，分化型甲状腺癌随机、双盲、多中心的III期临床对照试验（SELECT）中，已证实乐伐替尼可有效改善碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者无疾病进展期（PFS），但对整体生存期（OS）无明显影响。而肺转移将可能进一步降低RR-DTC患者的生存率。与此同时，其他研究发现，酪氨酸激酶抑制剂可以改善转移性肺癌患者的预后。但是，目前并不明确乐伐替尼治疗RR-DTC伴肺转移的临床有效性和安全性。目的：对年的SELECT研究进行事后分析（posthocanalysis），评估RR-DTC伴肺转移的患者接受乐伐替尼治疗后的生存结局。方法：此前SELECT研究入组的名RR-DTC患者已被随机分为接受乐伐替尼（24mg/d）的治疗组和安慰剂组。安慰剂组患者如病情有进展，可在临床试验结束后选择乐伐替尼治疗。该研究中，安慰剂组内名伴肺转移的RR-DTC患者在SELECT结束后接受乐伐替尼治疗（交叉率89%）。纳入的所有患者年龄≥18岁，既往13个月内病情有所进展，此前接受过最多1次抑制血管内皮生长因子或其受体的靶向治疗，且血压控制平稳。主要结局是根据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）V1.1评定的PFS；次要结局是OS和安全性分析。由于该研究进行的事后分析并未针对多样性进行校正，因此分析中的P值均无统计学意义。结果：（1）伴肺部转移的RR-DTC患者，接受乐伐替尼治疗和安慰剂的患者分别有例和例。根据治疗组患者（靶向/非靶向病灶；n=）入组基线时肺部转移灶的最大直径进行分组：≥1.0cm（n=）、≥1.5cm（n=）、≥2.0cm（n=94）以及＜2.0cm（n=）。（2）在所有并发肺转移灶的患者中，治疗组与安慰剂组之间的OS无统计学差异（HR:0.76;95%CI:0.57-1.01;P=0.）。在肺转移灶≥1.0cm的亚组中，治疗组和安慰剂组的中位生存期分别为44.7个月和33.1个月（HR:0.63；95%CI:0.47-0.85；P=0.）。

图1-1根据基线肺部转移灶的体积分组后分析患者的生存获益

图1-2基线时肺转移灶≥1.0cm患者的总体生存期

（3）在肺转移灶≥1.5cm、≥2.0cm以及＜2.0cm的亚组中，乐伐替尼明显延长治疗组患者的OS；但是肺转移灶≥2.0cm的患者，无论是否接受乐伐替尼治疗，中位OS都比其他亚组更短。（4）针对肺转移灶≥1.0cm的亚组分析显示，校正基线资料后，乐伐替尼可以显著延长肺部转移灶患者的OS（HR:0.;95%CI:0.-0.;P=0.）；而治疗相关的不良事件发生率比安慰剂组更高。结论：与安慰剂相比，乐伐替尼可以延长肺转移灶≥1.0cm患者的OS。RR-DTC伴肺部转移灶≥1.0cm的患者可早期启动乐伐替尼治疗，或可帮助改善预后。

点评

尽管在伴发肺转移的患者中，治疗组和安慰剂组之间的OS没有显著差异，但是对于肺部转移灶≥1.0cm患者，乐伐替尼有一定的治疗效果。而OS和PFS的比较可能受到高达89%的交叉率的影响。SELECT研究结束后，安慰剂组内大部分患者开始乐伐替尼治疗。因此，可将安慰剂组视作延迟治疗组。而较早接受TKI治疗的患者临床结局优于延迟治疗组。这说明，当RR-DTC肿瘤负荷较小时，就可开始乐伐替尼治疗。一直以来，何时起始TKI治疗是困扰临床的难题。年美国甲状腺学会建议，当RR-DTC患者出现“疾病转移、病情迅速进展、有症状、和/或迫切威胁到生命”时，可起始TKI治疗。但是，随着近年来研究的不断推进，这一观点似乎需要适当调整。未来，需要更多来自真实世界的研究进一步明确起始TKI治疗的时机。二、意大利扩展访问项目：乐伐替尼治疗甲状腺癌的安全性和生活质量数据题目：SafetyandqualityoflifedatafromanItalianexpandedaccessprogramoflenvatinibfortreatmentofthyroidcancer文章来源：Thyroid.Feb;31(2):-.影响因子：5.第一作者：GianiC作者单位：EndocrinologyUnit,DepartmentofClinicalandExperimentalMedicine,UniversityofPisa,Pisa,Italy摘译点评：袁月背景：碘-难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）一直是甲状腺癌领域内的治疗难点。很多患者因无法从I治疗中获益，10年生存率低于10%。而酪氨酸激酶抑制剂（TKI）乐伐替尼可以延长RR-DTC患者的无进展生存期。但同时，患者也会出现一些与药物相关不良事件（AEs），降低患者的生活质量（QoL）。目的：评估意大利扩展访问项目（EAP）中RR-DTC患者使用乐伐替尼的安全性和QoL，并将其与日本III期临床试验SELECT研究和法国真实世界TUTHYREF研究的结果进行比较。方法：EAP是一项多中心、开放、观察性研究。自年4月至年6月纳入八个中心的39例RR-DTC患者。所有患者均满足以下标准：放射性核素扫描显示至少有1处病灶不摄碘；既往12月内接受I治疗后，至少1处病灶体积明显增大；累计放射性碘剂量＞mCi（22GBq）；入组前距离末次放射性碘治疗至少间隔6个月；既往12个月内出现疾病进展；此前未接受过TKI治疗；行为状态评分良好（0-2分）且肝、肾、骨髓功能良好。研究终点是患者治疗的安全性和QoL。按照不良反应通用术语标准（CTCAE）V4.0评估安全性；按照欧洲癌症与研究治疗组织（EORTC）生活质量测定量表以及疼痛视觉模拟量表（VAS）评估患者QoL。结果：（1）EAP研究的总中位治疗时程为36个月。39例患者的乐伐替尼起始剂量均为24mg/d。目前，有11人（28.2%）仍在进行乐伐替尼治疗，药物减量为14mg/d或10mg/d。

图2-1乐伐替尼治疗相关不良事件

（2）最常见的AEs是高血压（80.5%）、疲劳（58.3%）、腹泻（36.1%）、口腔炎（33.3%）、手足综合征（33.3%）和体重下降（30.5%）。最常见的3/4级AE是高血压（25%）。最容易导致药物剂量发生调整的AEs是粘膜炎/口腔炎、厌食/吞咽困难和疲劳。（3）与日本SELECT研究相比，该研究内患者发生腹泻、恶心、蛋白尿的比例显著更低（P＜0.05）；与法国TUTHYREF研究相比，该研究内仅患者体重下降的比例更低（59%vs30.5%）。（4）患者在入组基线、治疗期及随访期（治疗后6个月）的QoL均无显著的统计学差异。项目评分中，患者整体健康状况、情绪及认知状态得到一定改善；疼痛、呼吸困难、失眠和便秘情况有所好转；但是身体功能和社会功能有略微下降；疲劳、恶心呕吐、食欲减退和腹泻情况进一步加重。患者VAS疼痛评分较治疗前降低。

图2-2患者自基线至治疗6个月时疼痛视觉模拟量表评分

结论：

EAP研究中，乐伐替尼治疗相关AEs的发生率和严重性与其他研究相似。患者整体的健康状况和与疾病相关的症状均有所改善。主要由药物本身引起的常见AEs是疲劳、厌食/体重减轻和口腔炎，再次反映了乐伐替尼治疗中需注意的问题。

点评

EAP临床试验是为了让患有严重疾病且不适合参加对照试验的患者，在特定的条件下，能够得到正处于临床试验阶段的研究新药的治疗而开展的一类临床试验。已有研究表明，频繁中断TKI治疗或药物减量会缩短患者的无进展生存期。而药物带来的AEs是患者无法继续治疗的最常见原因。如何控制和预防AEs，保证治疗的可持续性，是乐伐替尼治疗的关键所在。该研究为管理TKI相关AEs和患者QoL变化带来循证医学证据，为后续药物剂量调整提供参考价值。三、乐伐替尼用于晚期转移性甲状腺髓样癌的挽救性治疗题目：Lenvatinibasasalvagetherapyforadvancedmetastaticmedullarythyroidcancer文章来源：JEndocrinolInvest.Feb17影响因子：3.第一作者：MatroneA作者单位：DepartmentofClinicalandExperimentalMedicine,UnitofEndocrinology,PisaUniversityHospital,ViaParadisa2,56Pisa,Italy摘译点评：袁月背景：最早用于治疗甲状腺癌的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）凡德他尼和卡博替尼虽然显示出良好的有效性，但约有30%的患者因药物不良事件（AEs）而被迫停药，机体甚至产生耐药性。当疾病出现全身性进展，临床医师通常会选择另一类TKI药物，比如乐伐替尼，作为挽救性治疗。目前，乐伐替尼还未被正式批准用于治疗MTC，尚不可知其治疗转移性MTC是否会带来相应的临床获益。目的：评估乐伐替尼作为挽救性治疗手段，用于此前已接受过其他TKI治疗的极晚期、进展性MTC患者的临床有效性。方法：共纳入10例局灶性晚期、病灶无法切除的转移性MTC患者。所有患者此前均接受过至少1类TKI治疗但未见临床疗效。于乐伐替尼治疗前、治疗后初次评估和末次评估时，收集患者临床、生化及影像学资料。注：部分缓解（PR）定义为靶病灶最大径之和减少＞30%，疾病进展（PD）是指靶病灶最大径之和至少增加＞20%，直径绝对值＞5mm或出现新病灶。疾病稳定（SD）是指靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。结果：中位治疗时程18个月后，5例患者死亡。在初次评估前，已有1例患者死于呼吸衰竭。其余9例患者经初次评估（中位治疗时间3月）后，靶病灶均为SD。末次评估（中位治疗时间12月）时，仍有7例患者靶灶保持SD，另外2例分别为PR和PD。

图3-例患者靶灶体积随治疗时间的变化率

（2）初次评估时，转移性颈部淋巴结、纵隔淋巴结、肺脏及肝脏的疾病控制率（PR或SD）占比分别为%、83.3%、%和71.4%；末次评估时，上述4个部位对应疾病控制率分别为%、66.7%、80%和%。两次评估骨转移的疾病控制率均为60%，治疗前后无明显改善。（3）肿瘤标志物降钙素和癌胚抗原在初次评估时水平下降，但在末次评估时重新上升。（4）乏力是最常见的AEs。有7例患者因AEs药物减量。

图3-例患者随治疗时间（A）降钙素和（B）癌胚抗原水平的变化

结论：

该项来自真实世界的临床研究表明，乐伐替尼可用于晚期、进展性、转移性MTC患者的治疗。对于既往TKI治疗无明显获益、RET突变阴性且无其他靶向性更明确的药物选择时，可考虑乐伐替尼作为挽救性治疗手段。

点评

远处转移是MTC特异性死亡率的独立危险因素之一。目前，TKI制剂中，只有凡德他尼和卡博替尼被批准用于治疗晚期、有症状或进展性、转移性MTC。而该研究证实，乐伐替尼可控制晚期转移性MTC患者的疾病进展。此外，颈部淋巴结的治疗反应性最好，而骨转移的反应性最差。但当转移性MTC患者处于疾病晚期，特别是合并RET突变阴性，在无药可用的情况下，乐伐替尼不失为一个选择。

四、乐伐替尼治疗晚期未分化甲状腺癌的真实世界经验

题目：Real-worldexperienceoflenvatinibinpatientswithadvancedanaplasticthyroidcancer

文献来源：Endocrine.Feb;71(2):-.

影响因子：3.

第一作者：KimM

作者单位：DepartmentofInternalMedicine,BiomedicalResearchInstitute,PusanNationalUniversityHospital,Busan,RepublicofKorea.

摘译点评：倪文婧

背景：

甲状腺未分化癌（ATC）发病率虽低，但死亡率极高，患者中位生存期仅3-5月。由于ATC患者确诊时往往已处于局灶晚期或伴发远处转移，无法进行手术。而细胞毒性化疗也无法延长患者生存期。因此，针对ATC的治疗十分困难。目前，靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂代表药乐伐替尼在II期临床试验中显示出可观的治疗效果。但在临床试验之外，其疗效性和安全性仍不明确。

目的：

在真实世界研究中，评估乐伐替尼治疗晚期ATC的临床疗效性和安全性。

方法：

这是一项多中心、回顾性队列研究。医院纳入年龄18岁、经病理学确认为ATC并接受乐伐替尼治疗的14名患者。依据实体瘤的疗效评价标准（RECIST）V1.1评估治疗反应率，并分析无进展生存期（PFS）以及总体生存期（OS）。在患者第一次满足治疗反应性的标准后，间隔至少≥4周再次测量靶灶，并记录体积的变化。

安全性指标包括血、尿和生化检查、生命体征、心电图和不良事件（AEs）。AEs按照美国国家癌症研究所颁布的不良反应通用术语标准（CTCAE）V4.0分级。

注：客观缓解率（ORR）是指经历完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者比例。疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）均指达到CR、PR和疾病稳定状态（SD）的患者比例。但DCR的SD至少≥3周，CBR的SD至少≥11周。

结果：

（1）14例患者中，有10例为完全新发ATC，有4例是从分化型甲状腺癌转化而来（3例转化自甲状腺乳头状癌，1例转化自低分化型甲状腺癌）。中位随访6.7月。患者每日接受乐伐替尼的中位剂量为13mg。

（2）ORR、DCR、CBR分别是29%（4/14）、93%（13/14）和71%（10/14）。分别有29%（4/14）、64%（9/14）的患者达到PR和SD。1例出现疾病进展。中位PFS和OS分别为5.7个月（95%CI,2.2-8.3）和6.7个月（95%CI,3.0-8.4）。

（2）93%（13/14）患者的肿瘤负荷减轻。靶灶直径总和与基线相比，中位百分比缩小15.8%。

图4-1自治疗前基线到药物使用后靶灶直径总和的

百分比变化

（3）大部分患者出现的AEs可控。最常见的是高血压（86%）、食欲不振（86%）、疲劳或乏力（79%）、蛋白尿（79%）和甲状腺功能减退（79%）。50%AEs为3级或4级。但出现2例危及生命的AEs，其中1例因气管穿孔接受皮瓣手术，另1名死于气胸和纵隔气肿。

图4-2（A）无疾病进展期和（B）总体生存期的

生存曲线图

结论：该项多中心的真实世界研究表明，乐伐替尼治疗晚期ATC的临床有效性有限。虽然它可以有效减轻肿瘤负荷，但并未带来显著的生存获益。虽然大部分AEs可控，但其中一例致死性AEs与肿瘤快速缩小有关。未来还需更多研究进一步明确乐伐替尼治疗晚期ATC的疗效和最佳剂量。

点评

一方面，乐伐替尼作为广谱TKI，其治疗剂量受到肿瘤的组织学类型、肿瘤负荷、患者个体差异（并发症、行为状态评分、此前接受其他治疗的情况）等多个因素影响。在日本SELECT研究中，乐伐替尼治疗ATC的起始标准剂量是24mg。而该研究中，大部分患者的起始剂量＜24mg，但仍然可以缓解并控制疾病进展，提示乐伐替尼治疗ATC最佳剂量的切点值还有待进一步研究。另一方面，广谱TKI治疗ATC的临床疗效并不显著，靶向性更加明确的多激酶抑制剂或许是未来的研究方向之一。

责编：倪文婧

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