MHC分子及其在医学上的意义
2017-6-16 来源：不详 浏览次数：次主要组织相容性(histo MHC的发现主要得益于对近交系小鼠（inbredmice）及同类系小鼠（congenicmice）的研究。近交系小鼠又称纯系小鼠，是通过连续20代以上同胞兄弟姊妹交配而育成，同一系内各个体的遗传背景完全相同，同源染色体都是纯体型。同类系小鼠是应用两纯系小鼠不断杂交和回交筛选而育成，同一系内各个体的MHC结构有所不同，其他遗传背景完全一致；这种动物对研究MHC非常重要。另外还可用不同的同类系小鼠杂交进一步产生重组体小鼠。 年，R.Gorer利用近交系小鼠研究发现：小鼠的自发肿瘤移植到同系小鼠体内能够生长，但在不同系小鼠则遭排斥；这种排斥作用不仅针对肿瘤，也针对供者正常的组织、细胞；还发现决定移植物排斥的基因与红细胞抗原2的基因一致，故将其称为H-2系统。年C.Snell用同类系小鼠证明了H-2基因复合体（图6-1），并陆续发现了其他动物的MHC。年，J.Dausset利用多产妇血清发现了人类的MHC棗HLA系统。于年，B.Benacerraf发现了免疫应答（Ir）基因，并发现Ir基因与MHC紧密连锁。因此，Benacerraf、Dausset和Snell分享了年度的诺贝尔生理学奖。图6-1小鼠H-2基因结构示意图 除了人和哺乳动物之外，很多脊椎动物及两栖动物均有各自独特的MHC。在迄今为止所研究过的哺乳动物中，除小鼠的MHC称为H-2外，其他种属多以白细胞抗原（leukocyteantigen，LA）命名，例如人的MHC是HLA（humanleudocyteantigen），恒河猴的为RhLA，狗的为DLA，家兔的为RLA，豚鼠的为GPLA等。MHC的研究开创了免疫遗传学的新领域，许多免疫学的重要问题可望从MHC研究中找到答案。MHC结构及其多基因特性组成MHC的各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。多基因性指复合体由多个紧密相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。一、经典的MHCⅠ类基因和Ⅱ类基因定位于小鼠第17号染色体的H-2，长约kb。其中Ⅰ类基因包括K、D、L三个座位，分布于复合体两侧（图8-1）。Ⅱ类基因由4个座位组成，称为Ab、Aa、Eb和Ea，分别编码Aβ、Aα、Eβ、和Eα四种肽链。肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E分子。在A和E前面均加字母I，代表其编码基因坐落在H-2复合体的免疫应答区即I区（I指immune）。HLA基因复合体位于人第6染色体短臂6p21.31，全长kb,共有个基因座位，其中个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括B、C、A三个座位（图8-1），产物称HLAⅠ类分子(HLAclassⅠmolecule)。后面将提到，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为b2微球蛋白（b2microglobulin,b2-m），其编码基因位于第15号染色体。HLAⅡ类分子(HLAclassⅡmolecule)由HLAⅡ类基因所编码。HLAⅡ类基因在复合体中靠近着丝点，结构较为复杂，顺序由DP、DQ和DR三个亚区组成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的a链和b链，形成DRa-DRb（对应于小鼠的Eb-Ea）、DQa-DQb（对应于小鼠的Ab-Aa）和DPa-DPb（小鼠中无对应物）三种异二聚体。
二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子经典的HLAⅠ类分子和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点（表8-1）。HLAⅠ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。因而一个免疫细胞的表面通常可以检测到分别来自父母双方六对共12种HLAⅠ类和Ⅱ类等位基因分子即HLA抗原（图8-2）。
表8-1HLAⅠ类和Ⅱ类抗原的结构、组织分布和功能特点
HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能Ⅰ类(A,B,C)α链45kD(b2-m12kD)*α1+α2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽,与辅助受体CD8结合,对CTL的识别起限制作用Ⅱ类(DR,DQ,DP)α链35kDβ链28kDα1+β1共显性APC,活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽,与辅助受体CD4结合,对Th的识别起限制作用*b2-m编码基因在15号染色体图8-2和图8-3皆表明，Ⅰ类分子重链（a链）胞外段有三个结构域（α1、α2、α3），远膜端的两个结构域α1和α2构成抗原结合槽，而α3及b2-m属免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域。Ⅱ类分子的α、β链各有两个胞外结构域(α1、α2；β1、β2)，其中α1和β1共同形成抗原结合槽，α2和β2为IgSF结构域。这些结构域和HLA基因外显子之间的对应关系见图8-3。
三、免疫功能相关基因构成MHC复合体的免疫功能相关基因（图8-4）通常不显示或仅显示有限的多态性。基因产物除非经典性Ⅰ类分子和MIC分子（详后），一般不能和抗原肽形成复合物，故不参与抗原提呈，但它们在固有免疫和免疫调节中发挥作用。（一）血清补体成份编码基因此类基因属经典的HLAⅢ类基因，位于HLA复合体中部的Ⅲ类基因区（图8-1和8-4）。所表达的产物为C4B、C4A、Bf和C2等补体组分。（二）抗原加工提呈相关基因1．蛋白酶体b亚单位(proteasomesubunitbetatype,PSMB)基因，包括PSMB8和PSMB9（旧称LMP2和LMP7）。编码胞质溶胶中蛋白酶体b亚单位成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对胞质中内源性抗原的酶解。2．抗原加工相关转运物（transportersassociatedwithantigenprocessing,TAP）基因TAP为内质网膜上一个异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2两个座位基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHCⅠ类分子结合。3．HLA-DM基因包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHCⅡ类分子的抗原结合槽。4．HLA-DO基因包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的a链和b链。DO分子是DM功能的负向调节蛋白。5．TAP相关蛋白基因其产物称tapasin，即TAP相关蛋白(TAP-associatedprotein)，参与I类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。上述免疫功能相关基因全部坐落在HLA系统的Ⅱ类基因区（图8-4）。（三）非经典Ⅰ类基因非经典Ⅰ类基因又称HLAⅠb，即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。与之相对应，经典的Ⅰ类基因也可称为a型Ⅰ类基因，简称HLAⅠa。HLAⅠb中目前研究得较多的有下列两类基因。1、HLA-E产物由重链（α链）和b2-m组成，已检出6种等位基因。HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。其抗原结合槽具有高度的疏水性，能结合来自HLA-Ⅰa和一些HLA-G分子中由9个氨基酸残基组成的信号肽。功能上，HLA-E分子是表达于NK细胞C型凝集素受体家族（CD94/NKG2）的专一性配体。2、HLA-G结构和经典性HLA-A2基因高度同源，由重链和b2-m组成。重链已检出23种等位基因。HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥功能。专一性受体属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族中某些成员。（四）炎症相关基因在HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，新近检出多个免疫功能相关基因（参见图8-4左上方），多数和炎症反应有关，分属以下四个家族：1．肿瘤坏死因子基因家族包括TNF（TNFα）、LTA（TNFβ）和LTB三个座位。其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。2．转录调节基因或类转录因子基因家族包括类I-kB（IkBL）基因，可参与调节转录因子NF-kB的活性。属于这一基因家族的还有B基因和锌指基因ZNF等。3．MHCⅠ类相关基因(MIC)家族包括MICA和MICB基因，其中MICA座位已检测到61个等位基因，数量之多可以和经典的HLA基因相比。这提示MIC分子具有重要的生物学功能。MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体，不同的MICA等位基因在启动NK杀伤活性上可能存在差异。4．热休克蛋白基因家族包括HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。MHC的多态性(polymorphism)一、多态性的基本概念多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因(allele)。对一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。如图8-2所示，一个细胞可表达（也就是一个个体可拥有）的经典Ⅰ、Ⅱ类等位基因及其产物最多可有12种。然而，MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多态性和前面提到的多基因现象，是从不同水平对MHC的多样性进行描述：多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因数量的变化。现知，HLA是人体多态性最丰富的基因系统。截至年7月，已确定的HLA复合体等位基因总数达到个，其中等位基因数量最多的座位是HLA-B（个）和HLA-DRB1（个）。这表明，非亲缘关系个体拥有的两个B座位等位基因如果是从包含有个基因的多态性中随机取样，则相同的机会定然不高，换言之，图8-2左侧Ⅰ类分子B座位来自父母双方的两个标出为a(b2-m）的等位基因产物，结构上很少有机会完全相同。另外，表8-2提供的资料再次表明，非经典HLA基因中也有一些显示多态性，然而除MICA座位外，等位基因数却是十分有限的。表8-2呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（年7月）*包括DRB4～DRB7，以及DOA/DOB、DMA/DMB等。对HLA系统基因的命名，星号(*)前为基因座位，星号后为等位基因。例如HLA-A*代表HLAⅠ类基因A座位的第号等位基因；HLA-DRB1*代表Ⅱ类基因DRB1座位第号等位基因。HLA等位基因及其产物结构上存在差异亦即多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同。前已提及，参与构成抗原结合槽的结构域，在Ⅰ类分子中是a1和a2，在Ⅱ类分子中是a1和b1（图8-3）。为此，采用PCR技术针对性地扩增相应的基因片段之后，可通过测序或采用显示等位基因特异性的探针与之杂交，确定不同个体的等位基因特异性，即从两千多种HLA等位基因中找出图8-2中属于该个体的12种Ⅰ、Ⅱ类分子编码基因，称为HLA基因分型（HLAgenotyping）。这对于寻找合适的器官移植供受体、分析疾病易感基因和在法医学上进行亲子鉴定都是十分重要的（详后）。二、连锁不平衡和单体型HLA不同基因座位的各中等位基因在人群中以一定的频率出现。例如，分属于HLA-DRB1和HLA-DQB1座位的两个等位基因DRB1*和DQB1*在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配的规律，这两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率应是上述两个频率的乘积（0.×0.＝0.），即3.4%，然而实际上两者同时出现的频率是11.3%，为理论值的3.3倍。此现象称为连锁不平衡,意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。这表明，处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起，由此引入单体型的概念。单体型（haplotype）指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。这样，某些单体型在群体中有可能呈现较高的频率,并较之单一座位的HLA基因型别更能显示人种和地理族特有的群体基因结构。而且，检测单体型比分析单一的等位基因频率，更有助于从无血缘关系人群中搜寻HLA相匹配的器官移植供者。多态性主要为经典的Ⅰ类基因和Ⅱ类基因所有，这与Ⅰ、Ⅱ类基因产物提呈抗原肽这一功能为有关。由于不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答（详下），因而MHC分子在结构和抗原提呈能力上的差异，往往表现在个体水平，因为不同个体所遗传的MHC等位基因往往不同。这意味着，MHC多态性从基因的储备上，可以造就各式各样的个体，他（她）们对抗原（病原体）入侵的反应性和易感性并不一致。这一现象的群体效应，是赋於物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。MHC分子 虽然不同个体、不同种属的MHC结构不同，但其编码的分子在化学结构、组织分布及功能上均十分相近，可以分成三类：即Ⅰ类分子，Ⅱ类分子和Ⅲ类分子；其编码基因也相应地分成三类。Ⅰ类和Ⅱ类分子是结构相似的细胞膜表面糖蛋白，除作为移植抗原外，还与抗原递呈及某些疾病相关。Ⅲ类分子包括C2、C4、B因子和肿瘤坏死因子等多种可溶性蛋白质，相互间差别很大，与Ⅰ类和Ⅱ类分子在结构和功能上相关性很小，本章不予讨论。一、MHCⅠ类分子 （一）Ⅰ类分子的结构 人类的类分子由HLA的A、B、C、E、F、G、H、K和L等基因编码；但因后几类基因的性质和作用尚不清楚，所以目前所称的类分子主要指HLA-A、B、C位点的抗原。 Ⅰ类分子是由非共价键连接的两条肽链组成的糖蛋白；其中一条称为重链或α链，另一条为轻链或称为β2微球蛋白（β2m）。α链的分子量为44kD，结构呈多态性；其羧基端穿过细胞膜，伸入胞浆之中，氨基端则游离于细胞膜外（图6-3）。α链的膜外区肽段折叠形成三个功能区，分别称为α1、α2、和α3区；每个功能区约含90个氨基酸残基，其结构与Ig相似；α1和α2区的氨基酸顺序变化较大，决定着Ⅰ类分子的多态性。β2m不MHC基因编码，而是第15号染色体上单个基因编码的产物，分子量12kD。其结构与Ig恒定区（CH3）有较大同源性，属于Ig超族成员，没有同种异型决定簇，但具有种属特异性。β2m不穿过细胞膜，也不与细胞膜接触，而是以非共价形式附着于α3的功能区上。虽然β2m不直接参与Ⅰ类分子的抗原递呈过程，但是它能促进内质网中新合成的Ⅰ类分子向细胞表面运输，并对稳定Ⅰ类分子的结构具有一定作用。
利用X线结晶衍射图分析，阐明了Ⅰ类分子的三维结构：α1和α2功能区共同构成了槽形的抗原肽段结合部位，来自α1和α2的8条反向平行的β片层结构组成槽的底部；而α1和α2功能区的其余部分各自形成一个α-螺旋，两条螺旋相互毗邻，相互平行，在分子的远端共同构成槽的侧壁；槽的底部和侧壁体现Ⅰ类分子的多肽性，也决定了Ⅰ类分子与抗原结合的特异性；α3功能区具有与CD8分子结合的空间构型（图6-4）。 图6-4HLAⅠ类分子多肽折迭立体结构示意图A：侧面观；B：上面观 Ⅰ类分子与抗原的结合有一定的选择性，但是没有抗体和TCR与抗原结合的特异性高。Ⅰ类分子的抗原结合槽能够容纳8～10个氨基酸长度的抗原片段，其抗原结合点主要与氨基酸顺序相对恒定的抗原肽段的骨干结合，而将抗原肽段上多变的氨基酸侧链处于游离状态；这些侧链却能与TCR和抗体结合。每个细胞表面可以表达约个Ⅰ类分子，每个Ⅰ类分子都能与相当各类的抗原肽段结合。因此每个细胞都具有同时递呈许多不同抗原的潜力，从而保证一个正常的个体对绝大多数抗原发生Ⅰ类限制性的免疫应答。 （二）Ⅰ类分子的分布和功能 MHCⅠ类分子分布于几乎所有有核细胞表面，但不同组织细胞的表达水平差异很大：淋巴细胞表面Ⅰ类抗原的密度最高，肾、肝、肺、心及皮肤次之，肌肉、神经组织和内分泌细胞上抗原最少，而成熟红细胞、胎盘滋养层细胞上未能检出，血清、尿液中及初乳等体液中也有可溶性形式存在的Ⅰ类抗原。干扰素、肿瘤坏死因子在体内外均可增强各种细胞对Ⅰ类分子的表达。
Ⅰ类分子的重要生理功能是对CD8+T细胞的抗原识别功能起限制性作用，也就是参与向CD8+T细胞递呈抗原的过程。CD8+T细胞只能识别与相同Ⅰ类分子结合的抗原（多为内源性的细胞抗原，如病毒感染的细胞和肿瘤细胞等），这种现象称为MHC限制性。例如，当病毒感染了某个细胞，病毒抗原可被分解成一些短肽片段，后者与在内质网中合成的Ⅰ类分子结合后表达于细胞表面，才能被CD8+T细胞识别。Ⅰ类分子主要介导Tc细胞的细胞毒作用，也是重要的移植抗原。 二、MHCⅡ类分子 （一）Ⅱ类分子的结构 人类的MHCⅡ类分子由HLA复合体中的D区基因编码，已经明确的Ⅱ类分子包括HLA-DR、DP和DQ抗原。Ⅱ类分子亦是由非共价连接的两条多肽链组成，分别称为α链和β链；与Ⅰ类分子不同的是，两条链均由HLA基因编码。α链的分子量约34kD，β链约29kD；两条肽链均嵌入细胞膜，伸入胞质之中；其膜外区各有两个Ig样的功能区（图6-3），分别称为α1、α2、β1和β2功能区。 X线结晶衍射图显示，Ⅱ类分子的α1和β1功能区共同形成一个与Ⅰ类分子相似的槽型结构的多肽结合区。1和β1各有一个螺旋，形成槽的两侧壁，其余部分形成片层，构成槽的底部。Ⅱ类分子的多态性也体现在多肽结合槽的侧壁和底部，所以其空间构型依编码基因的不同而异。类分子的抗原结合特性亦与Ⅰ类分子一样，特异性不强，每个分子可能与多种肽片结合；但与Ⅰ类分子不同的是，Ⅱ类分子肽结合槽的两端呈开放状（Ⅰ类分子的结合槽两端呈封闭状），能够容纳较长（10～18个氨基酸残基）的肽段。 （二）Ⅱ类分子的分布和功能 Ⅱ类分子的分布比较局限，主要表达于B细胞、单核－巨噬细胞和树突状细胞等抗原递呈细胞上，精子细胞和某些活化的T细胞上也有Ⅱ类分子。一些在正常情况下不表达Ⅱ类分子的细胞，在免疫应答过程中亦可受细胞因子的诱导表达Ⅱ类分子，因此Ⅱ类分子的表达被看成是抗原递呈能力的标志。IL-1、IL-2和干扰素在体内外均能增强Ⅱ类分子的表达。有些组织在病理条件下也可表达一些类抗原，如胰岛β细胞、甲状腺细胞等。 Ⅱ类分子的功能主要是在免疫应答的始动阶段将经过处理的抗原片段递呈给CD4+T细胞。正如CD8+T细胞只能识别与MHCⅠ类分子结合的抗原片段一样，CD4+T细胞只能识别Ⅱ类分子结合的抗原片段。Ⅱ类分子主要参与外源性抗原的递呈，在一些条件下也可递内源性抗原。在组织或器官移植过程中，Ⅱ类分子是引起移植排斥反应的重要靶抗原，包括引起宿主抗移植物反应（HVGR）和移植物抗宿主反应（GVHR）。在免疫应答中，Ⅱ类抗原主要是协调免疫细胞间的相互作用，调控体液免疫和细胞免疫应答。
MHC分子和抗原肽的相互作用MHC基因及其产物的极端多样性，造成不同MHC分子结构上的差异，这些差异主要集中于MHC分子的肽结合槽，从而决定了特定型别的MHC分子和抗原肽的结合具有一定的选择性。MHC分子高亲和力与抗原肽结合成为复合物，这是保证MHC分子有效提呈抗原的重要前提。MHC－I分子的肽槽由MHC-Ia链的a1和a2结构域组成，而MHC－II分子的肽槽由MHC-IIa链的a1和MHC-IIb链的b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。MHC分子-抗原肽复合物的特征1）MHC分子抗原结合凹槽与抗原肽结合的特点与MHC结合成复合物的抗原肽往往带有两个或两个以上的关键氨基酸（锚着残基，anchorresidue)专司和MHC分子肽结合槽中的多肽结合基序相结合，二者具有一定的特异性。2）MHC分子提呈抗原肽的相对选择性3）MHC分子对抗原肽识别和递呈的包容性MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，由此显示二者相互作用中的包容性。MHC在医学上的意义
（一）MHC与器官移植 前已述及，通过移植排斥的研究发现了MHC，所以MHC的意义首先与器官移植相关。Ⅰ类和Ⅱ类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的相容性；供－受者间的MHC相似性越高，移植成功的可能性越大。同卵双胎或多胎兄弟姊妹之间进行移植时几乎不发生排斥反应；亲子之间有一条HLA单倍型相同，移植成功的可能性也较大；而在无任何亲源关系的个体之间进行器官移植时存活率要低得多。为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽量相同的供者；在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制（详见第二十八章）。 （二）MHC与免疫应答 1．免疫调控作用动物实验证明，不同品质的小鼠对同一抗原的应答能力大不相同：甲小鼠可产生抗体应答和细胞性应答，乙小鼠完全无应答，两者杂交的F1有应答能力。这说明对某抗原的应答能力受遗传调控，Benacerraf将这种控制基因称免疫应答基因（immuneresponsegene，Ir基因）；Ir基因的编码产物称为免疫应答抗原（immuneresponseassociatedantigen，Ia抗原）；后来发现实际上就是MHCⅡ类基因及其抗原。Ⅱ类分子调控免疫应答的机制尚未清楚，可能是不同Ⅱ类分子与抗原结合的部位不同，因此递呈给TH细胞的抗原表位也不相同。 2．MHC限定性识别当抗原递呈向免疫活性细胞递呈抗原时，免疫活性细胞在识别特异性抗原的同时，必须识别递呈细胞的MHC抗原，这种机制称为MHC限定性（MHCrestriction）。CD4+T细胞必须识别Ⅱ类分子的特异性，CD8+T细胞必须识别Ⅰ类分子的特异性；MHC分子对抗原识别的机制已如前述，而识别的后果见第七章。 （三）MHC与疾病 近20年来，已发现50余种人类疾病与HLA的一种或数种抗原相关，例如某些传染病和自身免疫病，强直性脊柱炎就是其中一个典型代表。在美国白人中，90％的强直性脊柱炎患者为HLA-B27，而正常人HLA-B27仅为9％，表明HLA-B27与强直性脊柱炎的发生呈高度相关。需要指出的是，这种“相关性”只是一种统计学的概念，并不表明两者之间有绝对的因果关系，因为除了HLA之外，其它基因及许多未知的环境因素都可能影响疾病的发生。HLA与某疾病的相关程度常用相对危险性（relativerisk，RR）表示，这是带有某种HLA抗原的人群发生某种疾病的频率与不带该抗原的人群发生某病频率的比值，其公式为： RR＝患者（Ag+/Ag－）／对照（Ag+/Ag－） RR数值越大，表示某病与该抗原的相关性越强。一般地说，RR值大于3就表示相关性较强；但是如果某抗原在患者中出现的频率低于20％，即使RR值很大，也无较大意义。表6-2列出了几种疾病与HLA的RR数值。表6-2HLA与某些疾病的相对危险性
疾病HLARR霍奇金病A11.4特发性血色素沉着症A38.2先天性肾上腺皮质增生B.4强直性脊柱炎B.4急性前葡萄腺炎B.4亚急性甲状腺炎B.7银屑病（牛皮癣）Cw.3疱疹性皮炎DR.4乳糜泻DR.3特发性阿狄森病DR36.3突眼性甲状腺肿DR33.7胰岛素依赖型糖尿病DR33.3DR46.4重症肌无力DR32.5D82.7系统性红斑狼疮DR35.8多发性硬化DR24.1类风湿性关节炎DR44.2天疱疮DR.4慢性甲状腺炎（桥本病）DR53.2恶性贫血DR55.4MHC在HLA相关疾病中的作用机制目前尚不十分清楚，抗原决定簇选择（determinantselection）学说部分地解释了MHC的作用：①某些自身抗原的抗原片段与某个或几个特定HLA抗原的结合力比与其它HLA分子的结合力高得多，因此带有该特异性HLA分子的个体较易针对此抗原产生MHC限制性的免疫应答，引起自身免疫病；②某些HLA分子与病原体的某些抗原相同（共同抗原），不能有效地产生对该病原体的免疫应答，导致机体对该病原体所致的感染性疾病的易感性增强。虽然决定族选择学说还未得到证实，但是许多动物实验结果均支持这一学说。 （四）MHC与法医学 HLA是体内最复杂的多态性基因系统，其表现型数以亿计，两个无血缘关系的个体很难具有完全相同的HLA，而且HLA终身不变。因此HLA检测至少具有两方面的意义：①由于HLA具有单倍型遗传的特点，每个子代均从其父母各得到一个单倍型，因此可用于亲子关系鉴定。②如用分子生物学方法，尚可对极少量的陈旧性标本进行检测，在法医学上可用于凶犯身份鉴定和死者身份鉴定。 （五）MHC与人类学研究 不同民族的种族起源等人类学研究可从多方面进行，如历史、文化、语言、体质和基因等，其中唯基因受外界环境的影响最小，故其意义最大。因为HLA的基因连锁不平衡，某些基因或单倍型在不同种族或地区人群的频率分布有明显差异，故在人类学研究中可为探讨人类的源流和迁移提供有用的资料。
