肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用

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编译杨悦橙；审校缪长虹

肿瘤微环境不仅支持肿瘤细胞的生长和转移,也影响免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞的功能。包括Warburg效应在内的许多代谢改变均发生在肿瘤细胞中，并进一步影响肿瘤微环境，包括由氧化磷酸化转化为糖酵解以及脂质生物合成增加等。肿瘤微环境的改变又可以抑制免疫细胞的浸润和其他抗肿瘤免疫功能。肿瘤细胞中的代谢失调进一步影响细胞表面标志物的表达，干扰免疫监视。肿瘤免疫治疗目前已广泛应用于临床治疗，但肿瘤患者在治疗过程中常出现治疗抵抗。与免疫治疗抵抗有关的代谢通路包括PI3K-Akt-mTOR，缺氧诱导因子（HIF），腺苷，JAK/STAT和Wnt/β-连环蛋白。肿瘤微环境中必需氨基酸的耗竭如谷氨酰胺和色氨酸以及产生像犬尿氨酸这样的代谢物也会抑制免疫功能。因此目前认为联合应用靶向代谢检查点的治疗方式可以增强免疫治疗的效果。年《PharmacolTher》杂志发表了题为《Alteredcancermetabolisminmechanismsofimmunotherapyresistance》的综述，总结了肿瘤的代谢特征以及与肿瘤免疫治疗抵抗相关的代谢通路，现介绍如下。

背景

实体肿瘤内异常血管网络和快速生长的肿瘤细胞对氧过量需求，导致肿瘤组织缺氧，并加剧由于肿瘤细胞异常代谢导致肿瘤组织的酸性微环境。缺氧酸性微环境是肿瘤微环境最重要的组成部分，肿瘤细胞适应和利用这些微环境，导致基因变异的多样性和不稳定性，激活多种信号通路和生存因子，造成肿瘤对包括免疫治疗在内的多种治疗方法的耐受和抵抗。

代谢改变是肿瘤的重要特征之一，为了维持持续的增殖，肿瘤细胞必须调整其代谢和营养获得方式，以维持其能量合成和氧化还原反应的需求。OttoWarburg首次描述了肿瘤代谢机制的转变，这一现象随后被称为Warburg效应。这种代谢改变进一步影响了肿瘤微环境（TME），并抑制了免疫监视作用。

目前FDA已批准了PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂应用于肿瘤免疫治疗，并在多种肿瘤中取得满意的疗效，如CTLA4单抗Ipilimumab用于治疗转移性黑色素瘤，PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab用于治疗转移性黑素瘤、非小细胞肺癌和肾癌等。然而，并不是所有患者均对此类治疗敏感，这主要是由于TME中的免疫抑制细胞的存在，如调节性T细胞(Tregs)、M2巨噬细胞和髓源性抑制细胞(MDSCs)等。TME中的这些抑制细胞正被作为克服免疫治疗的靶点被积极研究。

图1.肿瘤代谢改变影响肿瘤微环境导致免疫抑制

肿瘤代谢的特征

2.1Warburg效应

Warburg效应是肿瘤代谢改变的经典类型例子。在有氧环境的生理条件下，细胞可通过糖酵解、三羧酸（TCA）循环以及氧化磷酸化（OXPHOS）代谢葡萄糖，最终使其完全氧化，每摩尔葡萄糖产生36分子的三磷酸腺苷（ATP）。在厌氧条件下，葡萄糖不可能通过OXPHOS完全氧化，只能通过糖酵解和TCA循环代谢。然而糖酵解的产物是丙酮酸，其转化为乳酸，每摩尔葡萄糖仅能产生2分子的ATP。由此看来，糖酵解的能量产率远低于通过完全氧化磷酸化的能量产率，但增加的糖酵解速率补偿了较低的能量产率，此外，糖酵解的代谢中间体如乳酸，为细胞的合成代谢和氧化还原提供能量，从而支持了肿瘤增殖和生长。

2.2谷氨酰胺消耗

除了高葡萄糖消耗外，有几种类型的肿瘤以高谷氨酰胺消耗为特征。谷氨酰胺是人体内最丰富的循环氨基酸，其通过谷氨酰胺酶（GLS）分解代谢为谷氨酸。一些研究已表明高GLS表达与纤维肉瘤、乳腺癌和肺癌等肿瘤之间的相关性。例如，c-Myc转录因子刺激GLS表达；沉默GLS表达或阻断GLS活性能抑制多种肿瘤的生长。但另一方面，GLS也具有抑制肿瘤的作用，一些研究发现胶质母细胞瘤和具有GLS表达的肝细胞癌生长地更慢。

2.3脂质合成

在正常细胞中，脂肪酸的从头生物合成较少，仅存在于肝脏，脂肪组织，子宫内膜等特殊组织中。而增殖的细胞具有更多的脂肪酸合成，为细胞膜提供脂质以及蛋白质的脂质修饰。因此，脂肪酸合成增加对高度增殖的肿瘤细胞是极其重要的。脂肪酸合成中的三种重要酶，脂肪酸合成酶（FASN），乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）在许多类型的肿瘤中上调，包括前列腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、膀胱癌、肺癌等。在体外和体内实验中，抑制这些酶可以减少肿瘤生长。研究还发现，即使存在外源性脂肪酸，肿瘤细胞的FASN仍然上调。目前仍不清楚高表达的FASN如何为肿瘤细胞提供了生存优势，以及在外源脂肪酸存在下如何维持这种模式，但可以确定的是，脂肪酸合成对于肿瘤细胞是重要的，这也是肿瘤的另一个代谢标志。

免疫治疗抵抗中的关键代谢通路

3.1PI3K-Akt-mTOR轴

P13K是肿瘤中研究最广泛的通路之一，这导致脂质第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的合成，进而激活Akt家族的效应蛋白（胰岛素信号的主要介质之一）。细胞通过雷帕霉素复合物1（mTorc1）调节合成和分解代谢，mTorc1主要由PI3k-Akt途径激活，这使得PI3K-AKT-mTOR通路成为细胞增殖和生长的最重要通路之一。

PI3K-Akt-mTOR轴能增加肿瘤细胞的脂质代谢。被胰岛素激活后，P13K驱动脂肪合成酶的生成，包括ACLY，ACC和FASN，此反应主要通过mTORC1进行，驱动细胞内固醇调节元件结合蛋白活性的积累，并可激活细胞脂肪生成酶。mTOR抑制剂如雷帕霉素可阻断这一进程并导致脂质合成酶减少，从而抑制肿瘤生长。该轴的另一个功能是调节TME，具体来说，Akt可以降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-α（PGC1α）在TME的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中的表达，缺乏PGC1α会导致TIL耗竭，并抑制TME的抗肿瘤免疫作用。一些研究表明，当恢复PGC1α的水平时，肿瘤生长受到抑制。葡萄糖代谢的第一个限速步骤是葡萄糖穿过质膜的转运，此步骤直接由缺氧微环境中上调的葡萄糖转运蛋白（GLUT）介导。Akt可通过增加GLUT1和GLUT4的膜定位来增加葡萄糖摄取。GLUT的高表达在几种肿瘤中常预示着具有转移潜能和不良预后，使其也成为肿瘤治疗的靶点之一。临床前实体肿瘤的研究表明，GLUT阻断后可以阻止肿瘤细胞循环，降低抗凋亡蛋白的表达，抑制血管生成。但目前尚无临床试验结果证实GLUT抑制剂使用的有效性。

3.2缺氧诱导因子通路

在没有充分血管形成的情况下，肿瘤的过度增殖会消耗微环境中营养物质和氧气，导致缺氧。缺氧可激活缺氧诱导因子（HIF）通路，导致与血管生成、耐药、糖代谢、免疫逃避等相关基因的转录增加。肿瘤中HIF-1α或HIF-2α的表达增加与总生存率降低有关。有研究表明，HIF-1α可以促进MDSCs和肿瘤细胞中的PDL1表达，导致免疫抑制。HIF-1α也可以促进血管内皮生长因子A的分泌，从而在TME中招募Tregs和MDSC。HIF-1α还促进NKG2D配体的脱落，从而使得肿瘤细胞对自然杀伤（NK）细胞的免疫逃逸。由于HIF-1α具有复杂的调节网络，因此设计特异性HIF-1α抑制剂较困难。目前在治疗上正考虑间接抑制HIF-1α的可能性。其中一类药物是热量休克蛋白90（HSP90）抑制剂，其可通过破坏HSP90-HIF-1α的相互作用降解HIF-1α。蒽环霉素如阿霉素也显示出对抗HIF-1α的作用。考虑到HIF-1α在诱导Warburg效应和维持TME内缺氧环境中的作用，抑制这一靶点有希望提高联合免疫治疗的效果。

3.3腺苷通路

缺氧主要通过降低TME中的ATP水平以及随后的腺苷积累来限制能量供应。这个过程通过CD39和CD73分解ATP来实现。CD39将ATP水解为腺苷、二磷酸（ADP）和腺苷一磷酸（AMP），CD73分解代谢细胞外AMP，将其转化为腺苷。细胞外腺苷与A2a腺苷受体（A2AR）的结合存在于免疫细胞表面（T细胞，NK细胞，巨噬细胞/树突细胞和中性粒细胞）导致形成有利于肿瘤生长的长效免疫抑制和促血管生成微环境。现已经发现CD39和CD73的上调和一些实体瘤患者的低生存率相关。这些发现使得CD39、CD73和腺苷通路成为潜在的肿瘤治疗靶点。

3.4JAK/STAT通路

Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子（STAT）通路是各种激素、生长因子和细胞因子的途径必需的下游信号转导。JAK家族蛋白质，包括哺乳动物JAK1-3和TYK2蛋白质，它们各自的配体通过磷酸化活化与具有细胞间结构域的受体结合。活化的JAK磷酸化并激活STAT蛋白，包括STAT1-6，然后调节细胞核中的基因表达。JAK/STAT具有高特异性并普遍表达，在细胞增殖和免疫反应等过程中发挥重要作用，因此该通路与目前的抗肿瘤免疫和靶向分子治疗研究高度相关。已经在多种肿瘤中发现编码JAK蛋白的基因得异常突变或易位，在这些肿瘤中也观察到JAK-STAT信号传导的过度活化。JAK/STAT信号传导对巨噬细胞、NK细胞、T细胞的激活和肿瘤监测至关重要。一项临床研究发现，肿瘤细胞中JAK1/2的突变介导了抗PD1/PDL1免疫治疗的耐药。目前已有多个与JAK/STAT通路相关的抑制剂正用于各期临床试验，包括JAK2抑制剂（如pacritinib，ruxolitinib，lestaurtinib，dasatinib），JAK3抑制剂（如tofacitinib）和STAT3抑制剂（如索拉非尼，舒尼替尼，bendamustine，napabucasin）。

总结

作为肿瘤的重要特征之一，肿瘤微环境不仅支持肿瘤细胞的生长和转移,也影响免疫细胞识别和杀伤肿瘤细胞的功能，其代谢改变有望成为肿瘤免疫治疗的另一个重要靶点，考虑到代谢在肿瘤微环境中的重要作用，通过治疗恢复已失调的肿瘤代谢微环境，增强免疫治疗效果将成为今后的研究方向之一。根据肿瘤突变特征对患者进行准确的代谢谱分层，将有助于寻找代谢治疗的靶点。调节TME代谢的治疗策略并不仅局限于靶向治疗，放疗也可用于调节肿瘤微环境的代谢特征并促进免疫细胞的招募与浸润。这些策略和其他尚未探索的策略都具有极大的潜力，使更多的肿瘤患者从免疫治疗中获益。

（编译杨悦橙；审校缪长虹）

原始文献：

RamapriyanR,CaetanoMS,BarsoumianHB,MafraACP,ZambaldeEP,MenonH,TsoukoE,WelshJW,CortezMA.Alteredcancermetabolisminmechanismsofimmunotherapyresistance.PharmacolTher.Nov12.pii:S-(18)-8.

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