131I治疗分化型甲状腺癌指南201

七、青少年DTC的I治疗

问题34:I清甲治疗的剂量

尽管儿童及青少年DTC患者的病死率较成年人低，但在疾病诊断时淋巴结转移率及远处转移率均较高，因此患儿甲状腺癌的手术方式及颈部淋巴结清扫的适应证与成年人无异。儿童及青少年DTC患者需根据体质量或体表面积来调整清甲治疗的I剂量，不可盲目减少剂量，以免影响清甲效果。

值得注意的是，临床上常依据肿瘤TNM分期作为清甲治疗剂量的重要依据，但因患儿甲状腺体积及甲状腺癌原发灶的大小与成年人之间存在差异，仅根据成人的TNM分期标准中甲状腺癌原发灶大小来决定手术及清甲治疗剂量，会低估肿瘤扩散及复发的危险性。

患儿清甲治疗前准备工作与成年患者相同，清甲治疗剂量为1.11-3.7GBq，如伴有淋巴结转移或远处转移，清甲治疗剂量为3.7-5.55GBq，I剂量可根据患儿体质量适当调整（24-74MBq/kg，平均52MBq/kg）。清甲治疗后的L-T4抑制治疗标准以及随访项目与成年患者相同。

推荐47：儿童及青少年DTC患者I治疗的基本原则与成年人相同，I治疗剂量应根据患儿体质量及体表面积适度调整（推荐级别：C）。

推荐48:在对患儿甲状腺癌原发灶进行分期时，应考虑患儿甲状腺体积与成人间的差异（推荐级别：C）。

推荐49:患儿甲状腺激素抑制治疗及随访与成年患者一致（推荐级别：C）。

八、I治疗安全性与防护

问题35：I治疗安全性与防护

I治疗安全性涉及：(1)大剂量I治疗对DTC患者的正常组织器官有不同程度的直接电离辐射损伤，在I治疗期需根据病情状况对患者进行密切观察和相应处置。(2)接受大剂量I治疗的患者对周围人群形成照射，患者排泄物中的I对环境形成放射性污染，因此需要对患者进行适当的辐射隔离。另外，治疗前患者须撤用甲状腺制剂2-4周使TSH上升，形成医源性甲减（人为甲减），短期甲减可加重患者较严重的伴随疾病。

I治疗对DTC患者的直接辐射损伤程度主要取决于两个方面：一是单次I治疗剂量及多次I治疗的累积剂量，以及每次治疗I在患者体内的分布及滞留时间；二是患者的年龄及对辐射的敏感性。目前尚缺乏充分的评价大剂量对DTC患者随机或非随机辐射损伤效应危险度的前瞻性研究。本《指南》主要依据临床经验、回顾性研究资料及相关的法规法律文件。

I治疗对DTC患者的直接辐射损伤包括：(1)短期损伤。常见有：颈部肿胀和咽部不适，上腹部不适，甚至恶心和呕吐，全身乏力，口干甚至唾液腺肿胀，外周血象一过性下降。少见有：身体麻木，急性腹痛，呼吸困难，尿痛和血尿，严重肺转移者可出现咳痰增多、痰中带血甚至咯血，骨转移者可出现患处疼痛加剧等。

(2)I治疗的中长期损伤。常见有：慢性唾液腺损伤，慢性胃肠炎，性功能和生殖能力下降。少见有：继发或并发其他恶性肿瘤的概率升高，肺纤维化，骨髓抑制等。

目前临床尚无法准确预测DTC患者对I治疗的早期反应。通常年幼和年轻患者对辐射敏感，随年龄增加，患者辐射敏感性下降。多次I治疗尤其DTC转移灶摄取I少、而滞留在消化道或尿路的I较多者（治疗后IWBS确定），出现严重不良反应可能性大。另外，I治疗期患者处于甲减状态，合并有慢性病的高龄患者治疗期的不良反应可能较年轻者显著。对这类患者治疗需审慎，观察需密切，处理须及时。

为保证或提高I治疗的安全性，建议：在进行治疗风险评估后及实施I治疗前，指导患者如何对治疗隔离期司能出现的并发症进行自我监测和简易处理，并建议在患者床边预留可自我管理的药品及简易设施（如供氧设施、专用呕吐物处理袋、吸痰设备或气管套管更换及清洗设施等）。

对隔离期无生活自理能力者宜单独辐射隔离，建议在具备完善的医疗应急设施和辐射防护条件下实施I治疗。如合并其他严重疾病，I治疗在短期内有加重合并疾病的风险，合并其他慢性病如高血压、糖尿病等，在确定口服药可控情形下，指导患者在辐射隔离期进行相应治疗。另外，须注意在甲减期和I治疗隔离期，患者受感染的概率可能增加。

推荐50:大剂量I治疗1-3d内，部分DTC患者可出现明显的辐射损伤反应，需进行密切观察。对反应严重者应采取相应处理，保证I治疗的安全性（推荐级别：C）。

推荐51:大剂量I治疗前，需对患者伴随疾病状况进行评估，并在大剂量I治疗的辐射隔离期加强相应的观察和对症处理（推荐级别：C）。

问题36：I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响

I治疗对唾液腺损伤的程度存在个体差异。由于I通过血液被唾液腺（唾液腺体细胞膜上含NIS受体）大量摄取，唾液腺损伤多见于治疗数天乃至持续数月，常见的主诉为口干，味觉减弱，有些患者可伴有牙龈肿痛等。少数患者出现单侧或双侧腮腺或颌下腺肿痛。轻度的唾液腺损伤通常不需处理，多数患者逐步自行恢复。影响患者味觉的另一个因素是甲减，此症状在恢复服用甲状腺制剂1周内可逐步缓解。

I治疗对患者唾液腺损伤大多呈一过性，永久性损伤罕见。多次I治疗后，部分患者可出现唾液腺肿痛，持续的口干和味觉减退。有患者采用中药治疗后缓解。偶见唾液腺分泌管不可逆性阻塞并形成腮腺瘤或颌下腺瘤，需手术处理。

少数患者在I治疗后可发生一过性骨髓抑制，抑制最常见于I治疗后4-6周，以后逐渐恢复。残留甲状腺组织过多、转移灶（尤其肺转移）摄取I显著且持续时间长是导致患者外周血象下降的主要因素。偶见患者外周血白细胞降低持续1年以上。I多次治疗后，少数患者可出现不同程度的骨髓抑制。

卵巢和睾丸组织对辐射敏感性高，不过这些细胞不直接摄取血液中的I，只是受到血液、尿道（尤其膀胱）和滞留在结肠区的I照射。偶见妇科附件有DTC转移灶或卵巢囊肿变异显著摄取I，对同侧卵巢形成较大剂量照射。总之，I治疗对性腺产生短期和远期的影响尚无定论。

临床观察显示，I治疗前后患者的性功能下降，但为多因素引起，包括手术和麻醉创伤的延续，“癌病”引发患者焦虑、恐惧及对生活质量预期发生改变，持续的人为甲减及辐射隔离期的性活动限制等。临床观察显示，单次I治疗后，多数患者的性功能在治疗后数周可得到恢复。尚无前瞻性大样本研究分析多次I治疗对患者性腺的短期和长期影响。

部分成年女性患者在I治疗后有月经周期紊乱表现，机制不完全明确。在I治疗后卜2个月可自行恢复，完全闭经或需激素调节恢复节律者少见。

关于DTC患者术后及I治疗后何时可安全生育或受孕，目前观点不一。I治疗后短期内，外周血染色体断片数、微核和微丝数明显增加，但无研究提示I治疗后血液中存在持续的染色体异常。有生育能力的低危DTC患者，在I治疗后至少4-8个月且达治愈标准者，宜正常生育或受孕。临床观察尚未发现I治疗后患者生育的子代存在发育障碍、畸变或恶性肿瘤发生率明显升高。尚没有足够的随访资料分析I治疗后对后代生长发育和恶性肿瘤患病率及生存率的影响。

推荐52:大剂量I治疗对唾液腺、造血和生殖系统的影响呈个体差异性，多数为一过性，可自行恢复(推荐级别：C)。

推荐53:女性DTC患者在I治疗后6-12个月内避免妊娠。男性6个月内避孕（推荐级别：B）。

问题37：I治疗与继发肿瘤的关系

I治疗后患者继发其他恶性肿瘤的发生率或恶性肿瘤被发现率比正常人群略高，但在总体上处于极低水平。继发性肿瘤多为白血病和膀胱癌。白血病发生率与I累积剂量和I治疗间隔期有关，累积剂量控制在29.6GBq内且控制治疗间隔期，白血病的发生率可降至正常人群水平。其他肿瘤如乳腺癌、黑色素瘤、肾透明细胞癌、肺癌等罕见。

I治疗是否诱发其他恶性肿瘤尚存争议，不确定性因素包括：(1)除膀胱外，易出现大量I生理性分布的区域如口腔腺体、胃肠、肝脾等继发性恶性肿瘤发生率未显著升高；(2)DTC患者是否存在肿瘤易感基因，导致多种恶性肿瘤好发；(3)DTC患者生存期长，随访监测的频率高于正常人群，易早期发现其他恶性肿瘤；(4)I治疗无效者，部分患者会选择外照射治疗和其他治疗，可致患者整体免疫功能减低，其他类型恶性肿瘤发生率和生长概率会有所提高。

另外，少数患者的DTC是在其他恶性肿瘤诊治过程中被发现。I治疗是否导致伴随恶性肿瘤复发或加速病程，无法确定。

问题38：I治疗防护原则

根据相关法规，I单次治疗剂量超过MBq，应为患者建立辐射隔离区。辐射隔离的时间至少不低于48h。为保证患者以及医疗工作人员的辐射安全，I治疗场所设计要符合相关法规的要求。住院隔离区的设计和监控基本要求为：隔离区患者间宜有适当的距离防护。为方便应急处理，应设计紧急隔离病室，方便在屏蔽防护下对患者的紧急情况进行处理。

专用病房区的专用放射性下水管和污物处理装置需符合相关法规要求。

推荐54:建立符合辐射安全和医疗安全的I治疗隔离区，确保病人和周围环境的辐射安全（推荐级别：B）。

九、随访期间其他影像检查的应用

问题39:rhTSH与I全身显像

I-WBS是DTC患者随访中常规应用的影像学检查方法，也是决定患者进一步治疗方案的最主要方法之一。该检查前常需停用甲状腺激素2-4周，使患者血清TSH水平升高至30mU/L以上，以达到较好的病灶检出率。

基因重组技术人工合成的rhTSH与垂体分泌的内源性TSH具有相似的理化性质及生物学效应。使用thTSH可使体内血清TSH在短期内迅速升高，连续2d肌内注射(0.9mg/d)，第2天注射24h后血清TSH达到高峰，该状态可维持约4d。

在血清TSH水平高峰状态下行IWBS可极大提高病灶的检出率。美国食品与药品监督管理局(FDA)和欧洲药品评价局（EuropeanMedicinesEvaluationAgency，EMEA）分别在年和年批准了thTSH在DTC患者随访中的应用。中国香港医院已在使用，中国大陆有望在近年内批准引进该药品。

问题40:应用CT、MRI等检查的时间

当疑有DTC复发或转移时，CT和MRI能够提供病灶的解剖学图像，以帮助诊断，但由于病变组织与周边组织界限不清，可做增强CT进行鉴别。若患者后续拟行I治疗，还应避免近期使用含碘的增强CT造影剂。

问题41：PET/CT的应用价值

PET/CT最常用的肿瘤显像剂为18F-FDG，目前已有研究表明，18F-FDG显像对DTC复发或转移灶的诊断效率差异较大，这主要与各个研究的患者纳入标准、TSH水平、TNM分期和病理类型等因素差异较大有关。另外，有研究表明18F-FDGPET/CT显像、颈部超声检查、CT检查在DTC随访中诊断效率相差不大，故目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDGPET显像。

但在下述情况下可考虑使用：(1)血清Tg水平增高（10ug／L）而IWBS阴性时，协助寻找和定位病灶；(2)对病灶不摄碘者，评估和监测病情；(3)针对侵袭性或转移性DTC者，评估和监测病情。

推荐55:不建议在DTC随访中常规使用MRI及18F-FDCPET检查（推荐级别：E）。

十、DTC的失分化

问题42:失分化的定义、临床表现及治疗

DTC失分化是指在病程进展中DTC细胞的形态和功能均发生退行性改变，表现为TSH受体表达障碍和浓聚碘能力丧失，使I治疗无法进行。失分化的过程也是DTC恶性程度增高的表现。

DTC细胞失分化可能与以下因素有关：(1)经I或其他放射治疗后，未被杀死的DTC细胞其代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，尤其是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力。

(2)在I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，I治疗选择性地杀死摄碘能力较强的肿瘤细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变（变异），细胞摄取I的功能明显减低，从而进一步失分化。

(3)失分化转移灶的发生率随着年龄的增加也出现逐渐增加趋势，反映了肿瘤随病程的生长恶性程度由低变高。

对于失分化甲状腺癌的治疗，部分学者尝试应用外放疗及化疗药物进行治疗，但疗效欠佳。有研究表明肿瘤靶向治疗药物可能是一个突破点。肿瘤的靶向治疗药物包括小分子靶向药物及单克隆抗体类药物，可选择性应用于失分化型甲状腺癌的治疗。

小分子靶向药物包括细胞生长因子及其受体抑制剂、多靶点激酶抑制剂等信号传导路径靶向药物和细胞周期调控药物。酪氨酸激酶抑制剂(TKls)是目前在甲状腺癌中研究最多的靶向治疗药物，此类药物远期的不良反应和大样本的观察还需更长时间的研究。

DTC一经发现应尽早规范化治疗，争取在失分化前达到临床治愈。

问题43:维甲酸的辅助治疗意义

维甲酸是维生素A的生物活性代谢物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。临床研究表明维甲酸治疗失分化DTC患者的有效率为30%-40%。常见的不良反应有皮肤、黏膜轻度或中度干燥，少部分患者发生皮肤脱屑、转氨酶升高、白细胞升高、血脂升高等。减少或暂停维甲酸治疗可获得缓解。目前常用剂量为1-1.5mg．kg-1．d-1，疗程为1.5-3个月。维甲酸对部分失分化病灶有诱导分化作用，可选择应用于I治疗失分化甲状腺癌的治疗中。

十一、DTC的放疗与化疗

问题44:DTC的辅助性外照射治疗

DTC对外放射治疗不敏感，侵袭性DTC经过手术和I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确，不建议常规使用。当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，或位于关键部位无法手术（如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等）的远处转移尤其是疼痛性骨转移，在肿瘤不摄取I或I治疗效果差出现碘难治性状态时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗，主要以局部姑息治疗为目的。

推荐56:当有肉眼可见、无法手术的局部残留或复发肿瘤，且肿瘤不摄取I或I治疗效果差时，在TSH抑制治疗的同时，可考虑外照射治疗或影像引导下放疗(推荐级别：C)。

问题45：DTC的化学治疗

化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星（阿霉素）是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移，但因疗效差正在被靶向治疗药物所取代。

问题46:失分化DTC的靶向药物治疗

远处转移性失分化DTC的10年生存率在10%以下。失分化DTC对传统的放化疗反应差，目前尚无有效治疗方法。参与调控细胞生长、增殖、分化和凋亡的有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)／细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B[PKB(Akt)]2条信号通路的激活与DTC发生及转移密切相关。

目前针对失分化DTC靶向治疗药物主要以这2条信号转导通路中的分子如受体酪氨酸激酶(RET)，丝／苏氨酸特异性激酶，血管内皮生长因子受体(VEGFR)，PI3K，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等作为靶点，开展了包括索拉非、舒尼替尼、凡得替尼、阿昔替尼等多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验，初步结果证实上述药物可以在一定程度上缓解疾病进展。

至今尚无1例患者达到完全治愈，部分缓解率不到50%，而且这种缓解率难以长期维持，有相当一部分患者因为出现不良反应或者肿瘤进展而终止用药。

近期完成的一项纳入例“索拉非尼作用于碘难治性局部进展及远处转移性甲状腺癌的全球多中心随机对照研究”（Ⅲ期试验）结果显示，索拉菲尼在这一人群中的疾病控制率达54.1%，其中73%的患者病灶出现了不同程度的缩小；与对照组比较，无进展生存期延长。

索拉非尼在碘难治性甲状腺癌的应用适应证已获得FDA批准，有望成为第一个用于治疗甲状腺癌的靶向药物。目前仅对常规治疗无效且处于进展状态的晚期碘难治性DTC患者可以考虑使用这类药物，同时建议核医学、肿瘤学、内科学等多学科协作，及时处置药物不良反应并监测病情变化。

推荐57:在常规治疗无效的进展期碘难治性DTC，可以考虑使用靶向药物如索拉非尼的治疗（推荐级别：B）。

文章摘自《中华核医学与分子影像杂志》年8月第34卷第4期P-

文章作者：谭建蒋宁一李林林岩松陆汉魁高再荣马庆杰黄钢