IgG4型甲状腺炎的诊治进展

作者简介

高莹教授

医院内分泌科副主任

主任医师、博士生导师

中华医学会内分泌学分会青年委员会委员

甲状腺学组及基础内分泌学组成员

北京医学会内分泌学分会委员

承担国家自然基金面上项目5项，国家杰青项目、国自然国际合作重大项目、重点项目各1项。以通讯作者在Gut,Hepatology,NatureCommunications,JournalofHepatology,JournalofAutoimmunity等肝病和免疫学杂志发表SCI论文60余篇。

研究方向为自身免疫甲状腺疾病。发表中英文论文50余篇，曾获得“华夏内分泌大会青年研究者奖”、中华医学科技奖三等奖及教育部一等奖，并入选了北京市“科技新星”及教育部“新世纪优秀人才支持计划”。

IgG4型甲状腺炎

IgG4相关性疾病(IgG4-RD)是一种与IgG4相关的免疫介导的纤维化炎性疾病，可以同时或先后累及多个组织器官。该病临床谱广泛，包括自身免疫性胰腺炎、米库利次病及腹膜后纤维化等多种疾病。

该病在不同组织、器官中表现出相似的组织病理学特征：

弥漫的淋巴细胞、浆细胞浸润；IgG4阳性浆细胞比例明显升高；席轮状纤维化及闭塞性静脉炎。

部分病人伴有血清IgG4水平的升高。近年有研究报道部分甲状腺炎患者的甲状腺组织中同样有IgG4阳性浆细胞浸润，且具有与IgG4-RD极为相似的病理学特征，因此称之为IgG4型甲状腺炎，其主要包括IgG4型桥本甲状腺炎(HT)及里德尔甲状腺炎(RT)两类。

本文将从疾病的临床特点、诊断标准及治疗原则等方面做简要介绍，以提高临床医师对IgG4型甲状腺炎的认识，为临床诊治提供帮助。

IgG4型桥本甲状腺炎(HT)

年，研究人员依据手术后甲状腺组织病理切片中IgG4及IgG免疫组化染色结果，首次提出HT可分为IgG4型和非IgG4型两种表型，后续的研究也进一步发现IgG4型HT具有独特的临床、病理特征。在国内外文献中，该病的命名尚未统一，有研究者称之为IgG4阳性和IgG4阴性HT，但部分学者认为IgG4阴性HT的甲状腺组织中同样存在IgG4阳性浆细胞的浸润，只是数量不满足诊断标准，因此以IgG4阳性和IgG4阴性HT命名容易引起误解，建议以IgG4型和非IgG4型HT分别命名。文献报道IgG4型HT的发生率约为12.6%~42.4%，该发生率是基于术后组织病理切片的结果统计而来，而临床实践中大多数HT患者并不需要接受手术治疗，因此IgG4型HT的实际发生率应该低于上述报道。

1.1

发病机制

IgG4型HT的发病机制尚不明确，但其与IgG4-RD有相似的组织病理学特征，提示二者在发病机制上可能存在一定的相似性。目前认为遗传、微生物感染、分子模拟及免疫(自身抗体、固有免疫和适应性免疫)等多种因素均参与了IgG4-RD的发病机制。2型辅助性T细胞介导的免疫反应在IgG4-RD发病过程中占重要地位，白介素-10和转化生长因子β(TGF-β)参与了组织纤维化的过程。本课题组亦发现IgG4型HT患者甲状腺组织切片中TGF-β1的表达水平显著高于非IgG4型患者。滤泡辅助T细胞具有促进B细胞增殖、分化为浆母细胞的作用，近期有报道其在IgG4-RD患者受累器官或组织中高表达，可能参与IgG4-RD的发生。

免疫球蛋白G（IgG）

IgG4在疾病发生发展中的作用尚不明确。IgG4恒定结构域的氨基酸序列决定了其不能与C1q结合，因而不能激活补体活化的经典途径；其与Fcγ受体的亲和力同样较低，因此有学者认为IgG4是一种非致病性抗体。由于大多数IgG4-RD患者表现出低补体血症，且新近研究发现IgG4分子N糖基化的改变可能与低补体血症的发生有关，因此也有研究者认为IgG4可能通过糖基化修饰的差异影响补体系统进而参与IgG4-RD的发病机制，这一推测在IgG4型HT中是否同样成立，还有待证实。

1.2

临床特征

文献报道，IgG4型HT患者接受甲状腺切除术时的年龄显著小于非IgG4型HT患者；在IgG4型HT患者中，女性、男性的比例显著降低；与非IgG4型HT相比，IgG4型HT患者手术前的罹病时间显著缩短，提示病情进展可能更快；甲状腺功能方面，IgG4型HT与亚临床甲减显著相关。

研究均发现IgG4型HT患者甲状腺乳头状癌(PTC)的发生率明显高于非IgG4型患者，且合并IgG4型HT的PTC肿瘤直径更大，淋巴结转移率更高，提示其预后可能比合并非IgG4型HT的PTC患者更差。

1.3

血清学特点

在研究中，IgG4型HT患者血清中IgG4水平显著升高，接受甲状腺全切术后，多数患者血清IgG4水平明显下降。研究还发现IgG4型HT组患者术前血清甲状腺球蛋白抗体(TgAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平均显著高于非IgG4型组。但在该研究中，例入选患者中仅有22例具有血清标本，12例为IgG4型HT，10例为非IgG4型HT。本课题组比较了20例IgG4型与73例非IgG4型HT患者的血清IgG4、总IgG水平及IgG4/IgG比例，发现差异并无显著性，且IgG4型HT组患者术前血清IgG4型TgAb和TPOAb水平均显著高于非IgG4型HT组。这可能因为HT是器官特异性自身免疫性疾病，甲状腺抗原特异性IgG4型抗体占血清总IgG4型抗体的比例较低，因此IgG4型与非IgG4型HT患者间血清中总IgG4的差异可能并不显著。

一项来自泰国的研究也发现血清IgG4水平在HT、Graves病患者及健康人群中差异并无统计学意义，因此血清IgG4水平并不能作为IgG4型HT的诊断标准。本课题组的研究提示应用甲状腺抗原特异性IgG4型抗体诊断IgG4型HT优于血清总IgG4。

1.4

影像学特点

在超声方面，研究发现IgG4型HT与超声图像中弥漫性低信号的出现显著相关，而非IgG4型HT与粗细不等信号的出现(甲状腺内低信号与正常组织信号交织出现)显著相关。

本课题组根据甲状腺回声类型将HT分为三组：

①弥漫低回声型(甲状腺回声均匀减低)；

②混杂回声型(甲状腺内低回声区及正常甲状腺组织回声交替出现)；

③正常回声型。

研究发现IgG4型HT患者更倾向于表现为弥漫低回声型及混杂回声型，网格样线样高回声(提示纤维化)比例也显著高于非IgG4型HT患者。

1.5

组织病理学特点及诊断标准

在IgG4型HT患者的甲状腺组织中，可见大量淋巴细胞和浆细胞浸润，且IgG4阳性浆细胞的数量及占IgG阳性浆细胞的比例明显升高。IgG4阳性浆细胞大多数分布于淋巴细胞聚集处，呈弥漫性或结节状密集浸润。典型的IgG4型HT的光镜下特征还包括间质纤维化，甲状腺滤泡的缩小，滤泡上皮细胞的显著变性，以及显著的巨细胞或组织细胞浸润。其与纤维化型桥本甲状腺炎(FVHT)有部分重叠，但不完全等同，部分IgG4型HT可仅表现为轻度的间质纤维化，因而不符合FVHT的定义。

此外，研究者还将HT的纤维化分为滤泡间纤维化(甲状腺滤泡之间出现增生的纤维组织，将甲状腺腺体分割为一个个孤立的滤泡)、小叶间纤维化(增生的纤维组织将甲状腺实质分割为若干小叶)和瘢痕型纤维化(大面积、无细胞成分、染色较深的纤维组织)，IgG4型HT与滤泡间纤维化显著相关，而非IgG4型HT则以小叶间纤维化为主。目前关于IgG4型HT的文献报道在病理上均未发现闭塞性静脉炎的表现，这一现象可能是IgG4型HT不同于IgG4-RD的病理学特点。

因此，我们认为IgG4型HT在满足HT的诊断后，主要依据其病理特征诊断：

(1)密集的淋巴细胞、浆细胞浸润，甲状腺组织中IgG4阳性浆细胞的数量增多及IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比例升高；

(2)间质纤维化。

IgG4阳性浆细胞浸润是IgG4型HT最主要的诊断依据之一，但不同研究采用的标准有所不同。日本研究组将“每高倍镜视野下IgG4阳性浆细胞大于20个，且IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比例大于30%”作为判定标准，一般选取阳性浆细胞最为密集的5处高倍镜视野计数，该研究组认为此标准对于判定IgG4阳性浆细胞的增多具有较高的特异度和敏感度。此后大多研究均采纳了该标准，但也有部分学者依照IgG4-RD的诊断方法采用IgG4阳性浆细胞大于10个且IgG4阳性浆细胞占IgG阳性浆细胞比例大于40%的标准，因此各研究组报道的IgG4型HT的发生率不尽相同。

在明确IgG4型HT诊断时，需要注意与恶性肿瘤、RT等同样伴有组织内IgG4阳性浆细胞浸润的疾病鉴别，仅以IgG4阳性浆细胞的数量及占IgG阳性浆细胞的比例诊断，可能会误诊。曾报道1例PTC患者伴甲状腺及颈部淋巴结IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化改变，该患者血清IgG4及IgG水平显著升高，癌灶周围组织及淋巴结转移处均伴有大量IgG4阳性浆细胞浸润，但肿瘤组织以外的其余甲状腺组织并不符合IgG4型甲状腺炎的诊断标准。因此对于HT合并PTC的患者，需以肿瘤对侧或远离肿瘤部位的甲状腺组织中IgG4阳性浆细胞的浸润情况为准。

甲状腺粗针穿刺的标本可以进行IgG4及IgG阳性浆细胞的免疫组化染色，但其取材有限，且纤维化可能无法观察到。此外，若患者为甲状腺淋巴瘤，或穿刺部位为肿瘤边缘带，亦可因发现大量IgG4阳性浆细胞而误诊为IgG4相关甲状腺疾病。但另一方面，由于HT患者很少需要手术治疗，粗针穿刺的诊断价值不容忽视。

1.6

治疗

IgG4型HT与IgG4-RD之间存在极为相似的病理学特征。基于糖皮质激素是目前IgG4-RD最主要的治疗药物，对绝大多数患者非常有效，因此糖皮质激素对IgG4型HT这一类亚型可能也有良好的治疗效果，尤其在缓解局部压迫症状，减轻甲状腺区域疼痛，延缓纤维化进程等方面可能作用显著。指南推荐的IgG4-RD患者的糖皮质激素初始治疗量为泼尼松30~40mg/d，持续2~4周后逐渐减量至最小维持量(每天2.5~5.0mg)或停药。

对病情较重或多系统受累者，诱导缓解阶段可同时联用免疫抑制剂治疗，如吗替麦考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤及环磷酰胺等。当糖皮质激素治疗无效或不能耐受时，可选择利妥昔单抗治疗。对于IgG4型HT，目前应用糖皮质激素治疗的报道多为个案，因此治疗可借鉴之处相对少。同IgG4-RD类似，IgG4型HT在糖皮质激素减量、维持时或者停用后可出现复发，因此文献报道有部分患者最终接受了手术治疗。

里德尔甲状腺炎(RT)

RT是一类以侵袭性炎性纤维化过程为特征的慢性甲状腺炎，于年由Riedel首次提出。RT非常罕见，美国梅奥诊所至年之间行甲状腺切除术的例患者中，仅37例确诊，发病率约为1.06/10万。男女比例大约1:3，多见于个案或小样本的病例研究。

2.1

治疗

RT患者主要表现为甲状腺无痛性肿大，质地硬韧，可产生压迫症状。与IgG4型HT不同，RT患者甲状腺功能一般正常，但随着甲状腺组织纤维化程度进展，约30%~40%的患者最终也会进展至甲减。甲状腺自身抗体滴度一般无明显增高。低钙血症在RT患者中非常常见，这主要是炎性纤维化累及甲状旁腺所致。RT的病理学特征主要包括甲状腺部分或全部的纤维化改变，且纤维组织侵入周围肌肉组织，而IgG4型HT多具有完整的甲状腺包膜，与正常组织分界清楚。此外，RT患者甲状腺组织内还可见甲状腺滤泡结构破坏，闭塞性静脉炎及淋巴细胞、浆细胞、嗜酸细胞的混合浸润等改变。

2.2

诊断及鉴别诊断

RT的临床诊断较为困难，通常都需要进行组织病理学检查。其组织学诊断标准为：

(1)纤维化过程累及部分或全部甲状腺组织；

(2)病变累及周围组织，如带状肌等；

(3)炎症细胞浸润，但未见巨细胞、淋巴滤泡、肿瘤细胞或肉芽肿形成；

(4)有闭塞性静脉炎证据；

(5)除外肿瘤。

研究曾报道1例甲状腺迅速肿胀并产生压迫症状的患者，其甲状腺在病理上表现为弥漫的纤维化改变，IgG4阳性浆细胞广泛浸润，同时伴有血清IgG4水平升高，临床高度怀疑RT，但予药物治疗后患者症状并未缓解，其后进一步发现，其IgG4阴性浆细胞呈现出淋巴瘤特异的单克隆轻链与单克隆重链基因重排的特征，最终诊断为甲状腺黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。因此在IgG4型甲状腺炎的诊断中，肿瘤需要重点鉴别。

2.3

与IgG4-RD的相关性

RT的病理学改变特别是闭塞性静脉炎与IgG4-RD的病理学特征很相似，因此绝大部分学者认为RT可能为IgG4-RD甲状腺受累的表现。关于RT患者甲状腺组织中IgG4阳性浆细胞浸润的研究非常有限。近年国内外关于RT的研究报道，其中RT诊断明确，且有IgG4阳性浆细胞浸润程度报道的病例共14例，以IgG4阳性浆细胞/IgG阳性浆细胞40%，且IgG4阳性浆细胞10个/HP为标准，仅有4例患者符合标准，因此也有研究者认为仅部分RT属于IgG4-RD。其他研究则发现RT以IgA阳性浆细胞而非IgG阳性浆细胞浸润为主，因此RT与IgG4-RD之间的关系仍需更多的研究加以证实，目前IgG4阳性浆细胞浸润程度并未纳入RT的诊断标准。

2.4

治疗

RT的治疗主要包括药物治疗及手术治疗两种。糖皮质激素目前仍是RT最主要的治疗药物，其能有效缓解上呼吸道及喉返神经压迫症状，并改变甲状腺病变组织的大小及硬度；早期使用糖皮质激素可以有效延缓疾病进程，但该病复发也很常见。糖皮质激素的起始剂量个体之间差异很大，约15~mg/d，数周或数月后缓慢减量。当患者合并有甲减或存在低钙血症时需要相应治疗。他莫昔芬(Tamoxifen)是二线治疗药物，其通过减少TGF-β的产生，抑制成纤维细胞的作用，可用于糖皮质激素治疗后复发的患者。

由于RT患者甲状腺组织纤维化常常累及周围组织，若完全切除病变甲状腺组织难度极大，手术造成声带永久麻痹及甲状旁腺功能减退的风险也较高。因此，RT患者手术治疗的主要原则是姑息性切除，缓解局部压迫症状，常以峡部切除为主。

小结

IgG4型甲状腺炎是一类以病理特征为命名依据的甲状腺炎，其发病机制仍不明确，其临床特征及治疗方案仍需深入研究，尤其IgG4型HT独具特点，需引起临床医生的重视。

文章来源：余洋，高莹.IgG4型甲状腺炎的诊治进展.中国实用内科杂志:年4月第39卷第4期.

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